Chez le diabétique mal équilibré par monothérapie : discuter l’insuline.

Dans le diabète de type II, quand  l’HbA1C dépasse durablement les 7,5% malgré un traitement à dose maximale de Metformine, la revue de la littérature à ce jour ne trouve  pas d’étude probante sur les effets à long terme, tant sur les complications que sur la mortalité, des différentes associations (bithérapie per os ou adjonction d’insuline)

1) situation :

« Mme B. 56 ans, diabétique de type 2 depuis 20 ans, traitée par Metformine 850, 3 comprimés par jour et Daonil 1,25, 3 comprimés par jour. Son HbA 1 C était à 7,7% il y a 3 mois et 7,9 % à cette consultation. Elle est très consciente de l’importance du régime alimentaire ainsi que de l’activité physique, deux éléments qu’elle gère au maximum de ses possibilités. La majoration du traitement Daonil provoque hypoglycémies, fringales et prise de poids.Depuis plusieurs consultations je lui parle  du remplacement du Daonil par l’insuline Levemir. A cette consultation elle n’y est pas opposée. »

2) question :

Chez une diabétique de type 2 dont l’HbA1C dépasse durablement les 7,5% malgré un traitement à dose maximale de Metformine, une bithérapie Metformine/Insuline est-elle une meilleur alternative pour l’équilibre de l’HbA1C qu’une bithérapie per os ?3) recherche :

♦ « Dans une première étape du traitement, il est recommandé de donner des conseils individualisés pour une diététique et pour une activité physique appropriées, sans médications hypoglycémiantes associées. Dans une deuxième étape du traitement, il est recommandé de prescrire une thérapeutique hypoglycémiante orale en cas d’échec du régime seul. Dans une troisième étape du traitement, en cas d’échec primaire ou secondaire de la monothérapie orale initiale, il est recommandé de prescrire une bithérapie orale, autrement dit d’associer entre elles deux classes d’hypoglycémiants (grade A).
Le choix de la bithérapie orale, sulfamides/metformine, sulfamides/inhibiteurs des alpha-glucosidases, metformine/inhibiteurs des alpha-glucosidases, est laissé à l’appréciation du clinicien à la lumière des rapports bénéfices/risques des différentes médications. La bithérapie sulfamides/metformine, chaque médication à posologie optimale, représente le traitement oral maximal (accord professionnel).
Dans une quatrième étape du traitement, en cas d’échec de la bithérapie orale maximale, la mise à l’insuline est recommandée, sauf cas particuliers. » “stratégie de prise en charge du patient diabétique de type 2 a l’exclusion de la prise en charge des complications“ (recommandations pour la pratique clinique ANAES, mars 2000)

♦ “La metformine (Glucophage ou autre) et le glibenclamide (Daonil ou autre) sont les seuls antidiabétiques oraux à avoir un effet démontré en termes de prévention des complications cliniques du diabète de type 2. Une monothérapie par l’un de ces médicaments est souvent insuffisante pour obtenir l’objectif recommandé d’une HbA1C inférieur à 7%. Un seul essai avec tirage au sort, a évalué l’efficacité préventive d’une association d’antidiabétiques oraux en cas de persistance d’une hyperglycémie malgré un traitement par sulfamide hypoglycémiant. Cet essai a montré un effet défavorable de l’association metformine + sulfamide hypoglycémiant en termes de mortalité, par comparaison à la poursuite d’une monothérapie par sulfamide hypoglycémiant.  Malgré cela, la plupart des recommandations de pratique clinique privilégient l’association metformine + sulfamide hypoglycémiant en cas d’échec des monothérapies par antidiabétique oral. Les quelques recommandations qui, dans l’argumentation de ce choix, font référence aux résultats de la randomisation secondaire de l’essai UKPDS, se contentent d’expliquer brièvement qu’elles ne tiennent pas compte de ces résultats, considérés comme inexplicables.En l’absence de donnée probante permettant de recommander une stratégie thérapeutique particulière, la poursuite d’une monothérapie ou le traitement par insuline sont des alternatives dont il faut discuter avec les patients.” . (La Revue Prescrire, septembre 2002, Tome 22, N°231).

♦ ”association sulfamide-metformine,un risque de surmortalité aussi connu qu’occulté.”, “ce risque a pourtant été révélé dans l’étude Ukpds-34 en 1998”, “leur conclusion était sans appel:l’administration de metformine aux patients déjà traités par sulfonyrulés exige une étude plus poussée”, “le suivi à 10  ans de l’étude Ukpds tout comme l’étude Advance n’abordent à aucun moment ce problème” (La revue Prescire,Tome 29,septembre 2009,n°311, Forum)

 

♦ ”un seul essai a étudié l’effet d’une association de deux médicaments du diabète sur le risque de maladie. Dans cet essai, ajouter de la metformine au glibenclamide ( ou à un autre médicament de la même famille) a augmenté la mortalité. On ne sait pas expliquer ce résultat, qui est peut-être dû à une erreur de méthodologie ou au hasard. Mais on ne dispose pas de donnée plus solide” (idem,février 2010, Info-Patients Prescrire)

 

♦ “ La metformine est l’antidiabétique oral indiqué en 1ère intention quand la modification du style de vie ne parvient pas rétablir l’équilibre glycémique. La metformine représente 60% des hypoglycémiants de 1ère intention eu Canada. Lorsque la metformine ne rétablit pas complètement l’équilibre glycémique, les lignes directrices actuelles ne s’entendent pas sur les traitements de 2ème intention en association, et rares sont les données probantes mentionnées à l’appui de leur recommandation. L’ACMTS a entrepris l’étude méthodique des données probantes de 49 essais cliniques comparatifs et randomisés, et l’analyse coût-efficacité des médicaments employés en 2ème intention (Sulfamides, analogue du méglitinide, inhibiteurs de la glucosidase alpha, thiazolidinediones, inhibiteurs de la DPP-4, analogue du GLP-1, insulines). Tous les médicaments produisent une baisse statistiquement significative de l’HbA1C. les épisodes d’hypoglycémie prononcées sont rares, quelques soit le médicament, mais plus fréquents avec les insulines, les analogues du méglitinide et les sulfamides. Pour cause d’insuffisance des données probantes, il n’est pas possible d’estimer l’effet de ces traitements de 2ème intention sur les complications diabétiques à long terme ou sur la mortalité. Cependant l’innocuité à long terme des sulfamides et des insulines humaines est connue [UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998 Sep 12;352(9131):854-65].Les sulfamides s’avèrent la solution la plus rentable en traitement de 2ème intention, associés à la metformine et la diététique, en raison principalement de son coût plus économique que les insulines et les nouveaux hypoglycémiants.”(résumé en français :” Traitements de deuxième et de troisième intention du diabète de type 2 (http://www.cadth.ca/media/pdf/Type_2_Diabetes_2nd_and_3rd_Line_Therapies_Newsletter_f.pdf)tiré des rapports en anglais : “Optimal Therapy Recommendations for the Prescribing and Use of Second-Line Therapy for Patients with Diabetes Inadequately Controlled on Metformin” (http://www.cadth.ca/media/pdf/C1110_OT_Reccommendations_final_e.pdf), Current Utilization of Second- and Third-Line Therapies in Patients with Type 2 Diabetes(http://www.cadth.ca/media/pdf/C1110-CU-Report-2nd-3rd-Line-Agents-final-e.pdf) .(Recommandations de l’Agence Canadienne des Médicaments et des Technologies de Santé.)

4) Synthèse:

Dans le diabète de type II, quand  l’HbA1C dépasse durablement les 7,5% malgré un traitement à dose maximale de Metformine, la revue de la littérature à ce jour ne trouve  pas d’étude probante sur les effets à long terme, tant sur les complications que sur la mortalité, des différentes associations (bithérapie per os ou adjonction d’insuline)

[ auteur : Nathalie PERONNET-SALAÜN ; date : 11/03/11 ]

9 Commentaires

  1. Péronnet-Salaün Nathalie dit :

    -”association sulfamide-metformine,un risque de surmortalité aussi connu qu’occulté.”, “ce risque a pourtant été révélé dans l’étude Ukpds-34 en 1998”, “leur conclusion était sans appel:l’administration de metformine aux patients déjà traités par sulfonyrulés exige une étude plus poussée”, “le suivi à 10 ans de l’étude Ukpds tout comme l’étude Advance n’abordent à aucun moment ce problème” (La revue Prescire,Tome 29,septembre 2009,n°311,Forum)
    -”un seul essai a étudié l’effet d’une association de deux médicaments du diabète sur le risque de maladie. Dans cet essai, ajouter de la metformine au glibenclamide ( ou à un autre médicament de la même famille) a augmenté la mortalité. On ne sait pas expliquer ce résultat, qui est peut-être dû à une erreur de méthodologie ou au hasard. Mais on ne dispose pas de donnée plus solide” (idem,février 2010, Info-Patients Prescrire)
    -”l’insuline NPH reste un premier choix pour une insulinothérapie chez un dia bétique de type 2, sur base principalement d’opinions d’experts. Nous devons cependant nous attendre à ce que ni l’industrie pharmaceutique ni d’autres instances ne financent désormais des études comparant insuline humaine et analogues d’insuline”, ”cette étude, comparant insuline aspart biphasique, insuline aspart prandiale, insuline basale détémir, montre que l’ajout d’analogues d’insuline à la metformine et à un sulfamidé hypoglycémiant en cas de contrôle insuffisant d’un diabète de type 2 permet de diminuer significativement le taux d’HbA1c, mais ceci sans différence entre les schémas utilisés. Un schéma insulinique basal provoque moins d’hypoglycémies et de prise de poids” (La revue Minerva, mai 2010, volume 9, n°5)

    1. gayraud dit :

      on ne peut faire l’impasse sur les recommandations existantes, même si elle datent un peu :
      « Dans une première étape du traitement, il est recommandé de donner des conseils
      individualisés pour une diététique et pour une activité physique appropriées, sans
      médications hypoglycémiantes associées.
      Dans une deuxième étape du traitement, il est recommandé de prescrire une
      thérapeutique hypoglycémiante orale en cas d’échec du régime seul.
      Dans une troisième étape du traitement, en cas d’échec primaire ou secondaire de la
      monothérapie orale initiale, il est recommandé de prescrire une bithérapie orale,
      autrement dit d’associer entre elles deux classes d’hypoglycémiants (grade A).
      Le choix de la bithérapie orale, sulfamides/metformine, sulfamides/inhibiteurs des
      alpha-glucosidases, metformine/inhibiteurs des alpha-glucosidases, est laissé à
      l’appréciation du clinicien à la lumière des rapports bénéfices/risques des différentes
      médications. La bithérapie sulfamides/metformine, chaque médication à posologie
      optimale, représente le traitement oral maximal (accord professionnel).
      Dans une quatrième étape du traitement, en cas d’échec de la bithérapie orale maximale, la
      mise à l’insuline est recommandée, sauf cas particuliers. » « stratégie de prise en charge du patient diabétique de type 2 a l’exclusion de la prise en charge des complications » recommandations pour la pratique clinique ANAES, mars 2000
      (commentaire personnel (PG) : on peut se demander sur quoi repose ce grade A (ci-dessus en gras) puisqu’il semble qu’il n’existe qu’une étude qui se soit penchée sur la question … avec des résultats non convaincants)

      1. Péronnet-Salaün Nathalie dit :

        “La metformine (Glucophage ou autre) et le glibenclamide (Daonil ou autre) sont les seuls antidiabétiques oraux à avoir un effet démontré en termes de prévention des complications cliniques du diabète de type 2. Une monothérapie par l’un de ces médicaments est souvent insuffisante pour obtenir l’objectif recommandé d’une HbA1C inférieur à 7%. Un seul essai avec tirage au sort a évalué l’efficacité préventive d’une association d’antidiabétiques oraux en cas de persistance d’une hyperglycémie malgré un traitement par sulfamide hypoglycémiant. Cet essai a montré un effet défavorable de l’association metformine + sulfamide hypoglycémiant en termes de mortalité, par comparaison à la poursuite d’une monothérapie par sulfamide hypoglycémiant. Malgré cela, la plupart des recommandations de pratique clinique privilégient l’association metformine + sulfamide hypoglycémiant en cas d’échec des monothérapies par antidiabétique oral. En l’absence de donnée probante permettant de recommander une stratégie thérapeutique particulière, la poursuite d’une monothérapie ou le traitement par insuline sont des alternatives dont il faut discuter avec les patients.” . (La Revue Prescrire, septembre 2002, Tome 22, N°231).

        1. PROUFF Bertrand dit :

          Pour alimenter la réflexion sur le choix d’un traitement hypoglycémiant en association de 2ème intention, voici un résumé(1) d’une recommandation confirmant les propos des intervenants précédents. cette recommandation(2) émane de l’Agence Canadienne des Médicaments et des Technologies de Santé (l’équivalent de l’Afssaps), et le principal intérêt de cette recommandation est qu’elle date d’août 2010 (alors que les recommandations françaises commencent à être anciennes) :
          1. La metformine est l’antidiabétique oral indiqué en 1ère intention quand la modification du style de vie ne parvient pas rétablir l’équilibre glycémique. La metformine représente 60% des hypoglycémiants de 1ère intention eu Canada.
          2. Lorsque la metformine ne rétablit pas complètement l’équilibre glycémique, les lignes directrices actuelles ne s’entendent pas sur les traitements de 2ème intention en association, et rares sont les données probantes mentionnées à l’appui de leur recommandation.
          3. L’ACMTS a entrepris l’étude méthodique des données probantes de 49 essais cliniques comparatifs et randomisés, et l’analyse coût-efficacité des médicaments employés en 2ème intention (Sulfamides, analogue du méglitinide, inhibiteurs de la glucosidase alpha, thiazolidinediones, inhibiteurs de la DPP-4, analogue du GLP-1, insulines).
          4. Tous les médicaments produisent une baisse statistiquement significative de l’HbA1C. les épisodes d’hypoglycémie prononcées sont rares, quelques soit le médicament, mais plus fréquents avec les insulines, les analogues du méglitinide et les sulfamides.
          5. Pour cause d’insuffisance des données probantes, il n’est pas possible d’estimer l’effet de ces traitements de 2ème intention sur les complications diabétiques à long terme ou sur la mortalité. Cependant l’innocuité à long terme des sulfamides et des insulines humaines est connue [UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998 Sep 12;352(9131):854-65]
          6. Les sulfamides s’avèrent la solution la plus rentable en traitement de 2ème intention, associé à la metformine et la diététique, en raison principalement de son coût plus économique que les insulines et les nouveaux hypoglycémiants.

          S’il est difficile d’admettre que le choix d’un sulfamide est privilégié sur des considérations coût-efficacité, il est (malheureusement) important de noter que la revue de la littérature en août 2010 ne trouve toujours pas d’étude probante sur les effets à long terme des différentes associations hypoglycémiantes, tant sur les complications du diabète que sur la mortalité.

          (1) résumé en français : Traitements de deuxième et de troisième intention du diabète de type 2 (http://www.cadth.ca/media/pdf/Type_2_Diabetes_2nd_and_3rd_Line_Therapies_Newsletter_f.pdf)tiré des rapports en anglais :
          – (2) Optimal Therapy Recommendations for the Prescribing and Use of Second-Line Therapy for Patients with Diabetes Inadequately Controlled on Metformin
          (http://www.cadth.ca/media/pdf/C1110_OT_Reccommendations_final_e.pdf)
          – Current Utilization of Second- and Third-Line Therapies in Patients with Type 2 Diabetes
          (http://www.cadth.ca/media/pdf/C1110-CU-Report-2nd-3rd-Line-Agents-final-e.pdf)

  2. GOURGUES Thierry dit :

    A mon tour d’apporter quelques réflexions plutôt que des arguments (réflexions directement liées à ma pratique mais en fouillant quand même Prescrire jusqu’ au trognon 😉 ). La question importante, pour moi, est d’abord celle du titre du cas clinique plutôt que celle «réductrice» qui en découle.

    1 – moment de la prise de décision de changer le traitement:

    Que signifie « durablement » dans le dépassement de l’objectif? Autrement dit sur quelle durée objective doit-je me baser pour penser que le diabète de la patiente commence à être nuisible? Existe-t-il des études qui font une corrélation précise entre la durée d’un déséquilibre diabétique de type 2 et les complications, la corrélation étant habituellement faite avec le niveau d’ Hb glyquée seul ? Je trouve par exemple dans Prescrire, dans « Stratégie: prévenir la cécité due à la rétinopathie diabétique » (2009/29/313) l’évocation d’un essai randomisé DCCT (diabète de type 1 uniquement) qui comptabilise 63 % de rétinopathies au bout de 10 ans pour le groupe mal équilibré (sans précision de taux d’Hb) contre tout de même 33 % pour le groupe strictement équilibré sur la même durée. Cela a donc tendance à nourrir ma suspicion d’une injustice des complications face à cette maladie chronique: pas mal de gens bien équilibrés présentent donc parfois des complications aussi graves que d’autres bien moins rigoureux.

    > Prendre plus de temps avant de me poser justement cette question?

    2 – choix de l’insuline:

    L’insuline détemir ne me parait pas un choix judicieux pour illustrer la question de ce cas clinique: Prescrire d’avril 2006 (2006/26/271) dit à propos de Levemir qu’il n’y a aucun essai favorable en terme de prévention des complications, que l’efficacité est moindre qu’une insuline isophane quand le dnid est mal contrôlé par des antiD oraux et qu’il n’y a pas tellement moins d’effets secondaires ( hypoglycémie et prise de poids ).
    Mais la fiche info prescrire (février 2010, Info-Patients Prescrire) dont parle Nathalie signale aussi que si l’insuline SEULE (c’est-à-dire quand aucun autre traitement n’a été déjà utilisé) a prouvé son efficacité en terme de prévention des complications du dnid de type 2, on ne sait RIEN de l’association antidiabétiques oraux + insuline.

    > Légitimité de se poser le problème en terme de critère de jugement intermédiaire (Hb glyquée) plutôt qu’en terme de prévention (complications)?

    3 – doses maximales:

    La dose maximale de metformine ne doit pas être de plus de 2550 mg théoriquement mais ma BCB (Claude Bernard) propose quand même d’aller jusqu’à 3000 mg (extrait de la posologie: « Chez les patients prenant une dose élevée de chlorhydrate de metformine (2 à 3 grammes/jour), il est possible de remplacer deux comprimés de GLUCOPHAGE 500 mg par 1 comprimé de GLUCOPHAGE 1000 mg. La dose maximale recommandée de metformine est 3 grammes par jour. »).
    Il existerait d’ailleurs d’après Prescrire (2001/21/222/p.744) un essai de niveau de preuve faible sur la supériorité du 1000 mg par rapport au 850 mg.

    > Accepter raisonnablement les risques d’un surdosage (acidose lactique, IR) face à ceux d’un ajustement glycémique trop strict (hypo) ?

    4 – effets indésirables:

    L’étude UKPDS pécherait d’un niveau de preuve insuffisante quant à l’augmentation de mortalité de l’association metformine/glibenclamide, dit Prescrire dans son analyse de cette étude en 2002 (2002/22/231/p.613 – notes c, d et e: absence d’aveugle, hasard, faible écart de mortalité… )
    A mettre en perspective avec le nombre de morts dans l’analyse des effets indésirables sévères d’un traitement insulinique isophane ou détémir pour un diabète de type 2: Prescrire parle en avril 2006 (2006/26/271/p.248) de 1% d’effets indésirables sévères retrouvés de manière similaire avec les 2 types d’insuline, la pharmacovigilance notifiant déjà en 2005 11 morts avec l’insuline détémir et 2 morts avec insuline isophane ..
    En ce qui concerne les risques de prise de poids, Prescrire rappelle toujours, comme chaque année dans son guide des interactions ( guide 2011/p.128) que, parmi les antidiabétiques, c’est surtout l’insuline qui entraine une prise de poids et « seulement » dans une moindre mesure les sulfamides. D’ailleurs, je ne connais pas dans mon activité un seul patient diabétique sous insuline qui ne soit sous la contrainte hygiénique et sécuritaire d’un apport glucocalorique et ne créé de fait une interdépendance au traitement.

    > Fonder l’alternative d’un traitement metformine/insuline quand l’insuline peut aggraver ou produire des signes cliniques ( poids/ malaise et/ou risque de décès) qui servaient d’alibis à sa prescription?

    Bref ! Ma conclusion ira plutôt dans l’attente contemplative, en réitérant des conseils d’hygiène et en restant à l’affut des complications dont je surveillerai simplement l’apparition.

    Thierry GOURGUES
    Je déclare n’avoir aucun lien direct ou indirect avec des entreprises fabriquant ou commercialisant des produits de santé.
    Secrétaire du Formindep
    Déclaration d’intérêt

  3. Peronnet Salaün dit :

    – On peut se demander sur quoi repose le grade A des recommandations de l’ANAES de mars 2000, ces recommandations se basant sur l’étude UKPDS … avec des résultats non convaincants .
    Il peut-être difficile d’admettre que le choix d’un sulfamide est privilégié sur des considérations coût-efficacité dans les recommandations canadiennes.
    Quand l’HbA1C est supérieure à 7,5% les alternatives peuvent être les suivantes:
    – attendre les complications.
    – associer metformine et sulfamides, l’interrogation sur la surmortalité induite par cette association n’étant à ce jour pas levée.
    – associer la metformine à un autre ADO, le rapport bénéfice/risque des autres ADO étant à évaluer.
    – envisager une insulinothérapie, la nouvelle cible d’HbA1C à 7,5% permettant peut-être de faire l’impasse sur l’asservissement diététique, les surveillances des glycémies capillaires et adaptations des doses d’insuline quotidiennes.

  4. Grange dit :

    A la lumière de ces données d’expérience externe, permettez-moi de fournir des données d’expérience interne : j’associe quasi systématiquement metformine et sulfamides en me fondant sur les chiffres de l’HbA1C (ce qui est peu recommandable : prendre un critère intermédiaire pour un but thérapeutique) ; en cas d’intolérance, fréquente, à la metformine, je reste au sulfamide ; le passage à l’insuline ne m’a jamais beaucoup apporté en termes de critère intermédiaire et j’ai eu très souvent du mal à l’imposer (il est rare que le patient accepte de gaieté de coeur de se faire piquer) ; je crois, mais je n’ai pas de statistiques, qu’il y a des patients qui vont rapidement faire des complications et d’autres, non. Mais nous voilà bien avancés.
    Dernier point : l’étude UKPDS n’est pas d’un grand niveau de preuves (en raison des incertitudes de ses résultats mais aussi en raison des nombreux changements de protocole au cours du temps) mais ne sera jamais refaite en raison de la générication ancienne de la metformine…
    Je sens que mon intervention est peu contributive et peu pratique mais c’est ce que je ressens depuis des années : il y a des diabètes de type II graves d’emblée et d’autres un peu moins.

  5. Rémy Boussageon dit :

    Hélas, tout ce qui est dit ici est faux. Les ADO et de l’insuline dans le DT2 n’ont prouvé que leur capacité à diminuer l’HbA1c. Le niveau de preuve de l’efficacité de la metformine ne repose que sur un seul bras de l’étude UKPDS34 (1998) : étude dont les biais sont nombreux (cf Article de la Revue Médecine : le côté obscur d’UKPDS). Surtout, si on fait la méta-analyse de toute les études disponbles sur la metformine, on démontre l’absence de preuve de son efficacité. (Article à paraître in Plos Medicine 2012). Toute la communauté médicale a cru voir dans la metformine le traitement de référence, ce qui n’est pas le cas. Et vous pensez bien que si la metformine n’a pas prouvé son efficacité rigoureusement, le glibenclamide (dont la soi disant efficacité est sortie d’UKPDS34) non plus…
    Le diabète de type 2 n’est pas une affaire d’hyperglycémie, en tout cas pas prioritairement.

    1. wasniewski dit :

      Bonjour
      Nous vous remercions de ce commentaire.
      Analyse et lecture critique, remise en question des idées reçue, sont bien des composantes d’une médecine fondée sur les preuves.

      Dans cet article, nous lisons :
      « Nous ne pouvons pas souscrire à une telle conclusion dans la mesure où UKPDS est d’un niveau de preuve malgré tout correct et que cette étude fait « référence » en diabétologie. « 
      Avez-vous gratifié ce texte d’un « Hélas, tout ce qui est dit ici est faux. », texte écrit par un certain Rémy Boussageon. Un homonyme ?

      Nous prenons acte de vos remarques qui ouvrent un débat nécessaire. Ce que nous faisons en créant un espace de discussion sur ce sujet dans notre forum, auquel nous espérons vous voir apporter vos compétences.

      La pédagogie de l’exemplarité va parfois au-delà de la loi (art. L4113-13 du CSP), et une déclaration d’absence de liens d’intérêts permet d’éviter tout malentendu.

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