Ellaone® en contraception d’urgence: pas mieux que Norlevo®

Résumé :

L’ulipristal acétate est présenté comme une alternative au lévonorgestrel en contraception d’urgence, plus efficace et agissant jusqu’à 120 heures. Cet article analyse, à partir des données officielles et de la littérature, les éléments connus pour se faire une idée sur le produit, son efficacité et les inconnues qui subsistent en Avril  2011.

Le niveau de preuve d’une efficacité de l’ulipristal supérieure dans les 72 heures est sujet à discussions et les preuves d’une efficacité entre 73 et 120 heures de faible niveau : un essai ouvert sans comparateur et très peu de femmes étudiées dans un essai comparatif ( 100 dans une des études d’après le RCP et 203 dans une publication de l’industrie )

Le fait qu ‘il soit uniquement disponible sur prescription et beaucoup plus cher limite totalement son intérêt.

En contraception d’urgence, en attente d’études complémentaires, la référence reste le lévonorgestrel.


L’ulipristal acétate est une nouvelle spécialité commercialisée à grand bruit en France sous le nom d’Ellaone® depuis le 1er octobre 2009 sous le nom « pilule du surlendemain » avec l’indication contraception d’urgence dans les 5 jours suivant un rapport sexuel non protégé ou mal protégé (AMM Europe de non infériorité du 15-05-2009) sur prescription médicale (médecin ou sage femme). Le produit est commercialisé par la firme française HRA Pharma qui distribue également le lévonorgestrel 1500 μg sous la marque Norlevo®.

La Commission de la Transparence du 13 janvier 2010 à attribué à l’ulipristal acétate une amélioration de service médical rendu mineure : ASMR IV  par rapport au lévonorgestrel (Norlevo® ou Lévonorgestrel Biogaran®). En raison d’un certain nombre d’inconnues sur ce produit, il est prévu un plan de gestion des risques européen et national avec bilan après 2 ans de commercialisation, suivi renforcé de pharmacovigilance, registre de grossesses exposées au produit confié à l’industrie et études complémentaires à envisager.

Une modification d’AMM1 concernant l’efficacité est apportée en Juillet 2010 suite à une publication de l’industrie dans le Lancet le 29 janvier 2010. Le remboursement est autorisé en septembre 2010 au prix de 24,15 euros.

Un peu de pharmacologie

L’ulipristal acétate est un modulateur sélectif (agoniste-antagoniste) des récepteurs de la progestérone (SPRM), qui a une très forte affinité pour les récepteurs de la progestérone humaine et est en réalité très proche de la mifépristone alias RU486 (Mifégyne®) utilisée entre 200 mg et 600 mg associée à une prostaglandine dans l’IVG médicamenteuse. Ce produit est d’ailleurs commercialisé comme contraception d’urgence en Chine  et a fait l’objet d’études depuis de nombreuses années dans cette indication.2

Voici les 3 molécules : la progestérone, le CDB 2914 (ulipristal acétate) et la mifepristone (source EMEA No H/C/001027 )



L’ulipristal agirait en repoussant la date de l’ovulation même si le pic de LH est enclenché, des modifications de l’endomètre peuvent également contribuer à l’efficacité du médicament. (RCP)

La femme continue d’être fertile après la prise et il a même été montré avec un produit similaire, 10 mg de mifépristone, que le risque relatif de grossesse était presque 28 fois plus élevé pour les femmes ayant un rapport non protégé après traitement.3

La dose recommandée est de 30 mg, soit un comprimé, à prendre par voie orale, le plus tôt possible et au plus tard 120 heures après un rapport sexuel non protégé ou en cas d’échec d’une méthode contraceptive. Une contraception supplémentaire , par exemple des préservatifs, est recommandée ensuite jusqu’aux règles.

L’ulipristal acétate est rapidement absorbé,  le pic de concentration plasmatique est atteint en 1 heure et l’ absorption est diminuée si le pH gastrique augmente. Il est recommandé de reprendre un comprimé qui a été vomi dans les 3 heures après sa prise.

Il  se lie aux protéines plasmatiques, est métabolisé par l’isoenzyme CYP3A4; la demi-vie est estimée à 32,4 ± 6,3 heures.

Quelle efficacité pour l’ulipristal ?

1 – Dans l’étude de non infériorité dans les 72 heures présentée par le fabricant, le taux de grossesse observé a été de 0,9 % avec l’ulipristal acétate contre 1,7 % avec le lévonorgestrel, l’ulipristal acétate étant sur ce critère statistiquement non inférieur au lévonorgestrel pour une valeur seuil de 4 %4. Le taux de grossesse entre 48 et 120 heures a été de 2,1 % dans un essai ouvert sans comparateur5 . La revue Prescrire a effectué en décembre 2009 une analyse rigoureuse des études présentées à l’EMA (European medicine agency) et conclut à l’absence de progrès démontré par rapport au lévonorgestrel ainsi qu’à une opération commerciale6 .

2 – Le fabricant publie le résultat de ses essais et ce qu’il appelle une «méta-analyse de ses propres résultats» (deux essais seulement) dans le Lancet en Janvier 20107La figure 2 de cette publication mérite une attention particulière : il n’y a aucune différence entre les 2 produits entre 25 et 48 heures, et on peut facilement en conclure qu’une analyse groupée des 48 heures n’aurait par exemple pas été significative. Le choix des stratifications pour les méta-analyses proposées dans la table 2 (0-24 h, 0-72 h, 0-120 h) gomme ce résultat paradoxal entre 25 et 48 heures. Par ailleurs la revue n’a pas inclus l’essai non comparatif entre 48 et 120 heures, précédemment mentionné et publié dans une autre revue, si bien que les preuves d’efficacité au delà de 72 heures sont très faibles, portant seulement sur 203  femmes, ce qui peut être dû au hasard. Cette publication en fait montre que l’ulipristal sur 72 heures est une alternative au lévonorgestrel sans plus. La méta-analyse  qui cherche à prouver une plus grande efficacité n’était pas prévue dès le début8 et a vraisemblablement été planifiée pour pallier le manque de résultat des premières  études.

Malgré tout, en Juillet 2010 , le RCP est modifié et précise :

« Dans les 72 heures, quand les données des deux essais ont été réunies au moyen d’une méta-analyse, le risque d’une grossesse avec l’ulipristal acétate était réduit de façon significative par rapport au lévonorgestrel (p=0,046). » Cette modification de RCP faite à posteriori mérite d’être traitée avec suspicion. La modification des données « post hoc » (après coup) relève d’une mauvaise pratique scientifique et augmente la probabilité de résultats fortuits.9

La valeur de p de 0,046 correspond à un intervalle de confiance allant de 0,33 à 0,99 qui est proche de 1 et n’exclut pas tout à fait que l’ulipristal soit juste équivalent au lévonorgestrel sur cette période. Pour une étude de non infériorité, il est recommandé d’être plus exigeant que d’habitude et d’appliquer un p à 2,5 % au lieu de 5 %, ce dont il n’est pas fait mention dans l’article.

3 – Parallèlement depuis la publication de l’article dans le Lancet, des voix s’élèvent au niveau international pour  le critiquer. Un éditorial mis en ligne dès  le 29 janvier 2010 dans le Lancet puis publié le 13 février10 émet des doutes sur les études présentées par lindustrie. Cet éditorial est signé des investigateurs de l’OMS qui ont travaillé sur la mifépristone comme contraception d’urgence et signé les essais préalables à la commercialisation du lévonorgestrel dans cette indication, essais sur lesquels la firme s’est appuyée pour lancer le produit. Les auteur(e)s relèvent que les preuves d’une efficacité supérieure au lévonorgestrel sont faibles seulement de 0,9 %, que les preuves sur l’efficacité de 73 à 120 heures sont basées sur un très petit nombre de femmes et qu’avec une stratification différente les résultats n’auraient pas été significatifs. Ils attirent l’attention sur un effet indésirable important  pour une femme inquiète de l’efficacité du produit: le retard de règles, sur les inconvénients majeurs que sont la disponibilité uniquement sur prescription, et sur le prix élevé.

4 – D’autres revues indépendantes que Prescrire émettent également des doutes du même ordre :11. Les auteurs y concluent à la nécessité, avant de changer les pratiques professionnelles, de mener une étude de supériorité de l’ulipristal acétate par rapport au lévonorgestrel afin de déterminer si l’ulipristal peut être utilisé de préférence au lévonorgestrel alors même qu’il est plus cher, moins accessible et qu’il n’a pas la même sécurité d’emploi que celui ci.

5–  Enfin, dernier rebondissement, une publication très récente relance le débat sur l’efficacité du lévonorgestrel après72 heures. Une méta-analyse12 sur 6794 femmes (4 essais de l’OMS) étudie les taux de grossesse par 24 heures après lévonorgestrel en 1 ou 2 doses et conclut à l’absence de preuve d’augmentation des taux de grossesse jusqu’au 4ème jour compris… (mais à une augmentation significative le 5ème jour).

Une histoire à suivre… On pourrait presque dire un feuilleton s’il ne s’agissait pas de la santé reproductive des femmes.

Quelques éléments (RCP) pour mieux connaître le produit et les inconnues qui motivent la mise en place du Plan de gestion des risques de l’ulipristal (PGR13)

1 - Contre indications : la grossesse particulièrement surveillée

* hypersensibilité à la substance ou à un excipient.
* intolérance au galactose, syndrome de malabsorption glucose - galactose.
* GROSSESSE existante ou suspectée: pas d’études de toxicité sur la reproduction, risques de malformations, risques d’avortement inconnus alors qu'une grossesse exposée au lévonorgestrel peut se dérouler sans risques pour l’enfant à naître. Nous avons très peu de renseignements sur le devenir des grossesses menées à terme après exposition à l'ulipristal dont certaines ont été perdu de vue (ouverture d'un registre confié à l'industrie).

2 - Précautions d’emploi : la conduite à tenir en cas d’oubli de «pilule» n’est pas validée


L'ulipristal se lie avec une forte affinité aux récepteurs de la progestérone et peut interférer avec les médicaments contenant un progestatif, ce qui n'est pas sans poser des questions sur la conduite à tenir en cas d'oubli de "pilule".

* utilisation simultanée d’une contraception d'urgence avec du lévonorgestrel.
* asthme sévère non contrôlé.
* peut réduire l’efficacité de la contraception régulière avec un progestatif (préservatif jusqu’aux règles d’après le RCP, seulement 7 jours d’après le fabricant, compte tenu de la durée de vie du produit : pas d’études).
* non recommandé plusieurs fois par cycle.
* baisse d ’efficacité avec les inducteurs du CYP3A4 comme pour le lévonorgestrel.
* possible baisse d’efficacité avec les médicaments augmentant le pH gastrique : inhibiteurs de la pompe à protons, antiacides et antagonistes du récepteur H2.
* allaitement pendant 36 heures au moins (pas d’études).

3 - Effets indésirables : ne pas minimiser l’aménorrhée

En plus de ceux qui sont globalement superposables aux effets indésirables du lévonorgestrel, s’ajoute le risque d’aménorrhée. Celui-ci dépend en partie des effets sur l’endomètre du produit, effets qui n’ont pas été étudiés mais faisaient déjà partie des points soulevés dans les études avec la mifépristone comme contraception d'urgence, produit très similaire. On remarque des discordances dans les taux reportés dans différents documents, mais globalement ces derniers ne sont pas négligeables :

* Dans le PGR, on donne 80,8 % des règles à la date prévue ± 7 jours, 5,1 % de retard > 20 jours, 0,5 % > à 60 jours.
* Dans le RCP modifié en 07-2010, on relève 74,6 % des règles à la date prévue ± 7 jours, 18,5 % > 7 jours et 4 % > à 20 jours.

Cet élément est particulièrement important pour définir une bonne contraception d’urgence, l’arrivée des règles soulageant la femme de l’angoisse de savoir si la méthode a été efficace14. Un délai de retard de règles de plus de 7 jours va occasionner, outre l'inquiétude, la réalisation de tests de grossesse et le recours à des consultations.

4 - Des études complémentaires sur ce produit sont demandées à l’industrie concernant outre les grossesses, le passage dans le lait, mais aussi une étude observationnelle visant à évaluer la sécurité chez les mineures dans le cadre du plan d’investigation pédiatrique, un nombre limité de femmes de moins de 18 ans ayant été inclus dans les essais cliniques d’Ellaone®.

5 - Utilisation hors AMM :

Elle est effectivement envisageable dans la mesure où, à partir de l’absorption de 7 comprimés d’ulipristal suivis , 36 à 48 h plus tard d’une prostaglandine ( misoprostol per os ou géméprost par voie vaginale ), les conditions de réalisation d’une IVG médicamenteuse pourraient être réunies.15 Les risques de détournement du produit seraient importants, de même que les trafics en tout genre vers les pays où l’IVG n’est pas légalisée, et qui plus est aux frais de la sécurité sociale française. Ceci n’est pas sans poser un problème éthique et devrait nous pousser à encourager l’accès légal à l’IVG dans tous les pays du monde dans des conditions sanitaires correctes.

En conclusion : pas mieux que le lévonorgestrel

L’ulipristal acétate en contraception d’urgence est présenté comme une alternative plus efficace que le lévonorgestrel et efficace jusqu’à 120 heures. Le niveau de preuve d’une efficacité supérieure dans les 72 heures est sujet à discussions et les preuves d’une efficacité entre 72 et 120 heures sont de faible niveau (un essai ouvert sans comparateur et 203 femmes seulement étudiées dans un essai comparatif dans une publication et 100 femmes répertoriées dans le RCP).

Il est important d’évaluer dès aujourd’hui l’effet pervers que pourrait avoir l’appellation populaire de « pilule du surlendemain » en faisant croire aux femmes qu’elles sont protégées jusqu’à 120 heures après l’avoir prise, plus efficacement qu’avec le lévonorgestrel.

Les doutes sérieux sur l’efficacité réelle, les inconnues sur le produit, le fait qu’il soit uniquement disponible sur prescription et beaucoup plus cher limitent fortement son intérêt actuellement, alors que nous avons en France un bon dispositif de mise à disposition et gratuité pour les mineures du lévonorgestrel que nous ferions peut être mieux d’optimiser (prescription d’avance) plutôt que la fuite en avant avec un produit mal connu, délivré uniquement sur prescription et possiblement dangereux, en n’oubliant jamais qu’aucune contraception d’urgence n’est efficace à 100 %  et que nous devons sans relâche promouvoir la contraception régulière pour toutes les femmes qui en ont besoin. Quant aux solutions possibles en contraception d’urgence lorsque la femme se présente au delà de 72 heures après la prise de risque, la meilleure solution reste le dispositif intra-utérin qui a montré une très grande efficacité, supérieure à 99 %, jusqu’à 5 jours après la date présumée de l’ovulation, mais peu populaire en raison du caractère invasif du geste ((Dispositifs Intra Uterins, La Revue Prescrire, Février 2009/tome 29/ 304,pp113-119)) ou le lévonorgestrel encore  efficace jusqu’à 120heures et très efficace entre 72 et 96 heures hors AMM, comme vient de le démontrer une étude récente.

.

En contraception d’urgence, en attendant des études complémentaires, la référence reste le lévonorgestel.

  1. http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001027/WC500023670.pdf []
  2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Piaggio,%20von%20hertzen%20contraception2003%2068%20:%20447-52 []
  3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Piaggio,%20von%20hertzen%20contraception2003%2068%20:%20447-52 []
  4. Creinin M.  et al. Progesterone Receptor Modulator for Emergency Contracaeption. Obstetrics Gynecology (2006) vol 108 n° 5, pp 1089-1097 []
  5. Fine P. et al. Ulipristal Acetate Taken 18-120Hours After Intercourse for Emergency  Contraception. Obstetrics and Gynecology 2010; 115: 257-263 []
  6. LRP . Ulipristal, contraception post-coïtale : pas mieux que le lévonorgestrel, décembre 2009, tome 29 – n° 314, 886-889 []
  7. Anna Glasier et al. Ulipristal Acetate versus Levonorgestrel for Emergency Contraception : a Randomised non Inferiority Trial and Metaanalysis. Lancet  2010,6736 (10) 60101-8 – Télécharger ou Visualiser ici le PDF de l’article intégral []
  8. NCT []
  9. subgroup analysis lancet 2005 []
  10. Guiseppe Benagiano, Helena von Hertzen. Towards more Effective Emergency Contraception?  Lancet 2010 ;   375 :527-28 []
  11. http://dtb.bmj.com/content/48/8/86.abstract DTB vol 48 n° 8  August 2010 []
  12. Effect on Pregnancy rates of the delay in the administration of levonorgestrel for emergency contraception contraception in press mars 2011 []
  13. Plan de gestion des risques []
  14. Voir note 10 []
  15. Rapport public évaluation Mifegyne []

4 Commentaires

  1. alice dit :

    merci bcp pour ces informations très précises !
    je radote mais… les fabricants d’ellaone auraient p-ê dû avoir plus de courage et d’audace pour proposer ulipristal en dosage supérieur contragestif jusqu’à 10 jours ??? ça, ça aurait été une vraie « révolution » dans le droit à réduire un risque de grossesse pour les femmes !

    alice collet
    conseillère conjugale et familiale
    domiciliée au Mans (72)

    1. Francoise Tourmen dit :

      Bonjour,
      Oui, l’ulipristal est une molécule intéressante dans plusieurs indications et pourrait très certainement être une contragestion efficace pour des femmes informées de son action sur l’endomètre et l’acceptant en toute connaissance de cause. Son efficacité sur l’endomètre croit avec la dose comme cela a été montré dans des études mais entraîne aussi un retard de règles dose dépendant ( 27% à 50mg, 30% à 100 mg ) Référence : Pamela Stratton et al, a Single mid Follicular Dose of CDB 2914 Inhibts Folliculogenesis and Endometrial Differenciation in Normaly Cycling Women.Human Reproduction (2000) vol 15, no 5 pp1092-1099.
      L’industrie n’a pas souhaité semble t il jusqu’ici faire des études sur la contragestion.
      Françoise Tourmen

  2. jcgrange dit :

    Je vous propose en complément cet article de Marc Girard intitulé

    Pilule du « surlendemain » : quel prix pour quelle innovation ?

    http://www.rolandsimion.org/spip.php?article160&lang=fr

    qui éclaire d’une autre façon le sujet que Françoise Tourmen a remarquablement traité.

  3. Tourmen Françoise dit :

    Mars 2013 : élément nouveau, le royaume uni vient de modifier la période pendant laquelle l’allaitement est déconseillé après prise d’ulipristal. Cette période est passée de 36 heures à une semaine après avoir trouvé le produit dans le lait maternel 5 jours après la prise. Dans le document joint, rappel intéressant sur allaitement.

    http://www.fsrh.org/pdfs/CEUstatementUPAandBreastfeeding.pdf