Statine en prévention ? Réalités ou marketing ?

Statines en prévention primaire : entre mythe et certitude, quelle conduite tenir ?

Il est probable que si l’on effectuait une enquête d’opinion auprès des médecins pour savoir quelle classe de médicaments incarne le mieux à leurs yeux la « médecine fondée sur les preuves1 », ils se prononceraient majoritairement pour les « statines ». Et pourtant…

Quoiqu’il en soit, les statines déchaînent les passions. Entre ceux qui doutent de tout, comme le Dr Michel de LORGERIL2, jusqu’à contester même les études qui semblaient les plus robustes, et ceux qui croient dur comme fer aux pilules miracles, au dogme du « lower is better »3, ou à l’effet de classe4, ne serait-il pas préférable d’adopter la position médiane d’un pragmatisme qui ne se défait pas de son esprit critique ;

Ces médicaments ont d’abord été connus pour leur pouvoir singulier d’abaisser le taux de cholestérol, à une époque où celui-ci avait été identifié comme LE principal facteur responsable de l’athérogénèse, phénomène physiopathologique conduisant inexorablement à l’accident cardiovasculaire. Le coupable était alors tout désigné : Il s’agirait d’une particule lipophile contenue dans le sang et particulièrement riche en cholestérol, le « LDL-cholestérol », encore appelée « mauvais cholestérol ». Encore que l’on prête aux statines d’autres propriétés bénéfiques, notamment anti-inflammatoires, indépendantes de leur action sur le cholestérol,  et qualifiées d’effets « pléiotropes ».

 

1. Un bref rappel historique n’est pas inutile

En effet, les premiers médicaments utilisés pour faire diminuer le LDL-cholestérol ne furent pas les statines, mais les fibrates, à partir de 1975 pour le fénofibrate (LIPANTHYL®) encore assez largement prescrit de nos jours. L’un des chefs de file, le tristement célèbre clofibrate autorisé en France en 1982, défraya la chronique dès 1984. Malgré sa capacité à réduire la quantité de cholestérol dans le sang, une étude organisée par l’OMS et publiée dans le Lancet5 avait conduit à observer davantage de décès dans le groupe traité que dans celui recevant un placebo.

Les statines, plus puissantes sur la baisse du cholestérol que les fibrates, ne furent introduites que plus tard. Leur premier représentant en France, la simvastatine (ZOCOR®, LODALES®) fut commercialisé en 1988. La pravastatine (ELISOR®, VASTEN®) lui emboita le pas dès l’année suivante, suivie de la fluvastatine (LESCOL®, FRACTAL®) en 1995, de l’atorvastatine (TAHOR®) en 1997, puis de la cérivastatine (CHOLSTAT®, STALTOR®) en 1998, presque aussitôt retirée du marché mondial en août 2001, suite à 52 décès survenus après rhabdomyolyses6, et enfin la rosuvastatine (CRESTOR®) lancée en 2003.

Jusqu’à la fin des années 1990, l’efficacité d’un traitement par statines reposait sur la baisse qu’elles permettaient d’obtenir au niveau de ce marqueur intermédiaire, le LDL-cholestérol, et nous ne pouvions faire que des suppositions quant à leur aptitude à protéger notre cœur, notre cerveau et nos artères…

Ce n’est donc qu’au début des années 2000, que les résultats des premiers essais d’intervention thérapeutique concluant à un bénéfice clinique cette fois-ci « majeur », à savoir « des vies sauvées »,  des infarctus du myocarde ou des accidents vasculaires cérébraux évités, allaient être publiés.

Comme nous allons le voir, toutes les statines ne partagent pas les mêmes niveaux de preuves cliniques …

Deux types d’utilisation des statines sont à distinguer. La prévention secondaire consiste à traiter pour prévenir une récidive ou éviter l’apparition d’un nouvel événement cardio ou cérébrovasculaire chez un patient ayant déjà souffert d’un antécédent de maladie vasculaire ; Par opposition, la prévention primaire vise à éviter un premier événement cardiovasculaire. Nous limiterons notre propos pour cet article à cette dernière situation.

En mars 2005, les statines et hypolipémiants ont fait l’objet d’une recommandation de bonne pratique par l’Afssaps7, non réactualisée à ce jour malgré les nombreux essais thérapeutiques et travaux qui ont été publiés depuis.

 

2. Pourquoi traiter par statine en prévention primaire ?

Insistons encore une fois sur le fait que l’objectif du traitement par statines n’est pas de faire baisser le cholestérol, mais bien de prévenir des décès ou des accidents cardio- ou cérébro-vasculaires. Au demeurant, plusieurs arguments concourent à tordre le cou au dogme selon lequel l’efficacité clinique d’un traitement hypolipémiant serait proportionnelle à la baisse obtenue sur le LDL-cholestérol. En premier lieu, l’Afssaps elle-même rappelle dans l’argumentaire de ses recommandations8, que « les valeurs de la LDL-cholestérolémie retenues comme objectifs thérapeutiques9)ne sont pas des valeurs expérimentales définies par des essais d’intervention ni par des analyses coût-bénéfice. Elles ont été fixées consensuellement (avis d’experts et recommandations européennes et internationales actuelles) ». Or, les recommandations basées sur des avis d’experts présentent un niveau de preuve très inférieur à celles fondées sur des études cliniques. Par ailleurs, l’appel à l’expertise présente le risque de la mauvaise gestion de conflits d’intérêts10.  Une revue générale de toutes les études cliniques randomisées, des méta-analyses et des études cas témoins, publiée en 2007, concluait à l’absence de fondement scientifique pour les taux cibles de LDL-cholestérol11. Dernière observation et non des moindres, la réduction des événements cardiovasculaires dans les essais d’intervention thérapeutique est indépendante des niveaux initiaux de LDL-cholestérol et de l’importance de la baisse obtenue. A tel point que toutes les AMM (autorisations de mise sur le marché) accordées à des statines dans l’indication « réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires » ou « réduction ou prévention des événements coronaires et / ou cérébrovasculaires » l’ont été chez des patients présentant des « taux modérés ou même normaux de LDL-cholestérol » ou pour des patients « avec ou sans hyperlipidémie associée ».

 

3. L’inégalité des individus face au risque cardiovasculaire

Pour chaque individu les facteurs de risque cardiovasculaire sont de deux types. L’âge, le sexe, l’hérédité sont des facteurs non modifiables, alors que l’hypercholestérolémie, le tabagisme, l’hypertension artérielle, le diabète, l’obésité, la sédentarité sont modifiables. Par exemple, la femme possède une dizaine d’année de protection cardiovasculaire par rapport à l’homme. Dans l’enquête de FRAMINGHAM12, conduite aux USA pendant 36 ans, le risque d’infarctus du myocarde ou d’angine de poitrine pour la tranche d’âge 35 à 64 ans était 2 fois plus important chez l’homme que chez la femme ; Le tabac serait à l’origine d’un tiers des infarctus quelque soit l’âge, mais de 75% avant 40 ans. Le diabète multiplie par 2 ou 3 le risque d’infarctus du myocarde, d’insuffisance cardiaque et d’accident vasculaire cérébral chez l’homme et par 3 à 5 chez la femme ; L’étude MRFIT13qui a suivi 350.000 hommes âgés de 35 à 57 ans, pendant 6 ans aux USA, montrait un risque cardiovasculaire multiplié par 20 chez les sujets présentant à la fois une hypercholestérolémie, une hypertension artérielle, et une addiction au tabac.  Ainsi, un seul facteur pris isolément, comme par exemple l’hypercholestérolémie, n’a pas de grande valeur prédictive. C’est l’association de plusieurs facteurs qui multiplie le risque. L’évaluation d’un risque cardiovasculaire globale, préalable à toute décision thérapeutique, telle que préconisée dans les recommandations de bonne pratique14constitue indiscutablement le principe même de la démarche à suivre.

 

4. L’inégalité des populations face au risque cardiovasculaire

Le graphique ci-dessous, tiré des données publiées par l’OCDE en 200715, permet de se faire une idée de cette profonde inégalité devant la mort d’origine cardiaque. Chez l’homme comme chez la femme, les taux de décès par cardiopathie ischémique16standardisés sur l’âge, sont deux à trois fois plus importants chez les américains, les britanniques, les nordiques, les habitants de l’Est de l’Europe, les australiens et néozélandais, que chez les français, coréens et japonais.

Dans l’étude MONICA, menée par l’OMS pendant 23 ans dans 38 mégapoles dispersés dans 21 pays sur 4 continents et publiée en 2003, les trois agglomérations françaises participantes, à savoir Toulouse, Lille, et Strasbourg, se classaient respectivement 16ème, 17ème et 25ème sur 38 pour la cholestérolémie, mais 1ère, 2ème et 3ème pour la mortalité cardiovasculaire la plus faible chez l’homme ! Les résultats étaient similaires chez la femme. Ceci créé une problématique de transposabilité à notre population à très bas risque cardiovasculaire des résultats obtenus dans de la plupart des grands essais thérapeutiques, lesquels ont été conduits sur des populations à risque élevé et non pas chez les françaises et les français…

 

5. L’inégalité des statines sur l’abaissement du LDL-cholestérol

L’abaissement du LDL-cholestérol varie d’une statine à l’autre. Le tableau suivant présente les pourcentages de réduction du LDL-cholestérol en fonction de la dose de statine (D’après LAW et al17).

Statine 5mg/j 10mg/j 20mg/j 40mg/j 80mg/j
Fluvastatine 10% 15% 21% 27% 33%
Pravastatine 15% 20% 24% 29% 33%
Simvastatine 23% 27% 32% 37% 42%
Atorvastatine 31% 37% 43% 49% 55%
Rosuvastatine 38% 43% 48% 53% 58%

Cette caractéristique, assurément plus facile à objectiver que le bénéfice clinique, puisqu’il suffit d’une simple analyse biologique pour la mettre immédiatement en évidence, a été mise à profit par les équipes marketing des firmes pharmaceutiques commercialisant les statines et hypolipémiants les plus récents, afin de se différentier des chefs de file moins puissantes biologiquement…

A noter que chaque doublement de la posologie d’une statine permet d’obtenir une réduction supplémentaire du LDL-cholestérol de seulement 6%.

 

6. L’inégalité des statines pour éviter des décès et des accidents cardio ou cérébrovasculaires

Cependant, force est de constater qu’à ce jour seules deux statines ont prouvé dans les indications justifiées selon les recommandations françaises et internationales en vigueur, au cours de 5 essais thérapeutiques distincts, un bénéfice sur la mortalité toutes causes, critère d’efficacité le plus exigeant : La simvastatine uniquement en prévention secondaire et chez le patient diabétique (études 4S18 et HPS19) ; La pravastatine dans les essais LIPID20 (prévention secondaire), WOSCOPS21 et MEGA22 (prévention primaire). Cette dernière étude est aussi la seule à avoir objectivé une réduction significative de la mortalité globale en prévention primaire chez la femme23. En effet, une analyse conduite à partir des données de 13 études publiées antérieurement ne retrouvait aucun bénéfice significatif chez la femme en prévention primaire, que ce soit sur la mortalité globale, la mortalité cardiovasculaire, les infarctus du myocarde non mortels24. La seule autre statine à avoir documenté un bénéfice clinique dans des études principalement conduites en prévention primaire, est l’atorvastatine au cours de deux essais successifs : ASCOT-LLA25 chez des patients hypertendus présentant 3 autres facteurs de risque et CARDS26 chez le diabétique, tandis qu’une autre étude, ASPEN27, menée avec l’atorvastatine chez des patients également diabétiques n’avait rien donné. Cependant, il ne faudrait pas oublier que la simvastatine a aussi été étudiée dans ce contexte, puisque le sous-groupe des patients diabétiques de l’étude HPS comptait 5.963 patients28, soit davantage que la somme des essais CARDS (positif) et ASPEN (négatif) menés avec l’atorvastatine. A noter qu’aucun essai n’a comparé directement deux statines, ni même deux posologies différentes d’une même statine en prévention primaire.

Le tableau suivant compare les résultats obtenus avec statines dans ces 4 grands essais d’intervention exclusivement ou principalement menés en prévention primaire.

Études MEGA WOSCOPS CARDS ASCOT-LLA
Statine Pravastatine Pravastatine Atorvastatine Atorvastatine
Dose 10mg 40mg 10mg 10mg
Population étudiée Japonais Écossais Royaume Uni, Irlande Irlande, Royaume Uni,Danemark, Islande,Finlande, Norvège, Suède
Nombre de patients 7.836 6.595 2.838 19.342
Niveau de risque CV(population) Bas Élevé Élevé Élevé
Définition du critèreprincipal Infarctus du myocarde fatal ou non, angor, mort subite et décès cardiaques, procédure de revascularisation IDM non mortels + décès coronaires Décès coronaires, IDM, hospitalisation pour angor instable, arrêts cardiaquesrescuscités, revascularisation coronaire et AVC IDM non mortels + décès coronaires
Niveau de risque CV(patients) Modéré (âge moyen = 58 ans, 69% femmes ; HTA = 42%, diabète = 21%, tabac = 21%) Particulièrement élevé(100% hommes ; tous fumeurs ; cholestérol total = 7 mmol/l) Intermédiaire ou élevé(âge moyen = 62 ans ;ancienneté moyenne du diabète = 8 ans ; avec un autre facteur de risque associé) Particulièrement élevé(HTA + au moins 3 autres facteurs de risque associés)
Suivi moyen (années) 5,3 4,9 3,9 3,3
Abaissement du LDL-cholestérol(par rapport au groupe contrôle) -14,8% -26,0% -38,8% -29,0%
Critère principal -33% p=0,01 (*) -31% p<0,001 -37% p=0,001 -36% p=0,0005
Mortalité totale -28% p=0,055 (*) -22% p=0,051 -27% p=0,059 -13% NS

(*) : Dans MEGA, l’analyse statistique à 5 ans de suivi donne les résultats suivants : -30% p=0,03 pour le critère principal et -32% p=0,048 pour la mortalité totale qui est donc significative.

 

Le bénéfice clinique obtenu à faible dose de pravastatine dans MEGA, au prix d’une baisse modeste du LDL-cholestérol, est comparable sur le critère principal de jugement à celui obtenu lors des autres essais de prévention primaire avec des doses et effets biologiques plus importants sur des populations à risque cardiovasculaire plus élevé. La réduction de la mortalité ne franchit le seuil de significativité que dans les études MEGA et WOSCOPS avec la pravastatine.

 

7. Quelle place pour la rosuvastatine en prévention primaire ?

L’étude JUPITER29 conduite avec le plus fort dosage de la rosuvastatine (20mg), CRESTOR®, n’a volontairement pas été incluse dans le tableau précédent. Très controversé30,31,32, notamment le recueil des données et le suivi des investigateurs ayant été assurés par la firme qui l’a financé, cet essai à présélectionné environ 18.000 patients à risque à partir d’un pool de 90.000 sujets « apparemment en bonne santé » âgés de 50 ans et plus pour les hommes et 60 ans et au-delà pour les femmes, présentant un taux de LDL-cholestérol normal, mais un marqueur de l’inflammation élevé, à savoir un taux de CRP « ultra-sensible » supérieur à 2mg/l (l’athérosclérose est une maladie inflammatoire) ; Ces sujets ne seraient pas éligibles au traitement par une statine selon les recommandations de bonne pratique françaises ou internationales en vigueur. Sur la base de cette étude, l’Afssaps a accordé une nouvelle indication AMM libellée ainsi « Prévention des événements cardiovasculaires majeurs chez les patients estimés à haut risque de faire un premier événement cardiovasculaire (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »), en complément de la correction des autres facteurs de risque ». Et la commission de la transparence en octobre 2010 a considéré pour cette nouvelle indication que CRESTOR® 20mg n’apportait pas d’amélioration du service médical rendu, justifiant sa décision par le fait que les résultats étaient issus d’un sous-groupe de patients à haut risque défini a posteriori, et qu’ils avaient été probablement surestimés en raison de l’arrêt prématuré de l’étude… Une équipe de chercheurs, emmenée par le Dr Michel de LORGERIL33, en s’appuyant sur une analyse des données publiées, a mis en évidence leur incohérence et de si profondes discordances dans les résultats de l’étude, qu’elle s’interroge sur le rôle joué par la firme qui l’a sponsorisée…

 

8. Quelle confiance accorder aux résultats des méta-analyses ?

Faire une méta-analyse consiste à rassembler les données issues d’études comparables répondant à une question thérapeutique précise et à les réanalyser au moyen d’outils statistiques adéquats34. Depuis quelques années les méta-analyses fleurissent pour palier au faible nombre d’essais d’intervention avec statines en prévention primaire. Une revue des méta-analyses publiées a été réalisée en 2010 par une équipe canadienne35, et traduite en français36. Alors que deux des 3 dernières méta-analyses37,38,39, publiées après la publication de l’étude MEGA concluaient sur une réduction de la mortalité toutes causes en prévention primaire avec les statines, les auteurs de la revue, très critiques sur la méthodologie, en viennent à proposer leur propre méta-analyse qui conclue par la négative. La très réputée collaboration Cochrane a publié en janvier 2011 une revue systématique regroupant les résultats de 14 essais thérapeutiques avec statines, en prévention primaire des maladies cardiovasculaires40 (MEGA incluse). Elle retrouve également une réduction significative de 17% du risque relatif de mortalité toutes causes et de 30% pour le critère combiné d’événements cardiovasculaires fatals ou non, sans augmentation des événements indésirables liés aux traitements. Néanmoins, elle émet de nombreuses réserves quant à l’interprétation à donner à ce résultat favorable. Les principaux reproches, également repris dans un éditorial41 accompagnant cette publication, concernent : L’utilisation de critères composites42 dans la majorité des essais ; Le choix sélectif des critères de jugement dans plus d’un tiers des études, l’absence de signalement des événements indésirables dans 8 des 14 études ; L’impossibilité d’accéder pour les auteurs de la revue générale à certaines données importantes pour l’interprétation de l’analyse statistique, malgré leur demande insistante auprès des investigateurs des essais ; L’arrêt prématuré de deux grands essais suite à l’observation d’un résultats significatifs sur l’un des critères composites de jugement ; Un seul essai financé sur des fonds publics, contre 9 complètement ou partiellement sponsorisés par les firmes pharmaceutiques…

Mais au fond, quelle valeur scientifique faut-il attribuer aux résultats de toutes ces méta-analyses ? Parmi les questions clés de la lecture critique d’une méta-analyse43, voici celles qu’il serait bon de se poser dans le cas de l’efficacité controversée des statines en prévention primaire :

– Les objectifs de la méta-analyse sont-ils clairement définis?

– Les critères utilisés pour sélectionner les essais sont-ils corrects ?

– Les résultats des essais inclus sont-ils homogènes?

Pour y répondre, imaginons, même si ce n’est pas le cas, que les 3 essais d’intervention thérapeutiques suivants conduits avec la pravastatine, WOSCOPS, PROSPER44 et MEGA, n’aient pu conclure faute d’un nombre suffisant de patients inclus. Le tableau ci-après présente les facteurs de risque des patients à l’inclusion dans ces 3 études cliniques.

Etudes / nombre de patients WOSCOPS
(n=6.595)
PROSPER
(n=5.804)
MEGA
(n=7.832)
% femmes 0% 52% 68%
Âge 45 à 64 ans 70 à 82 ans 40 à 70 ans
Antécédents cardiovasculaires (%) 0% 42% 0%
Hypertension (%) 15% 62% 42%
Diabète (%) 1% 11% 21%
Tabac (%) 100% 27% 20%

A quelle « question thérapeutique précise » répondrait une méta-analyse sur la mortalité globale réalisée à partir des données combinées de ces 3 études ?

Que dire si en outre nous mélangions les données d’études faites avec des statines de puissance différente sur le LDL-cholestérol ? Des études menées à leur terme avec d’autres arrêtées prématurément ?

Que dire par exemple, si l’on mélangeait dans une même analyse, par exemple les données de MEGA, concernant à 68% des japonaises, avec celles d’ASCOT-LLA regroupant des américains de sexe masculin à 81% et de race blanche à 95% ? Sachant que le risque de décès par cardiopathie ischémique des japonaises (comparable à celui des françaises) et 6,5 fois plus faible que celui des américains de sexe masculin…

Avec une telle hétérogénéité de facteurs de risque à l’inclusion et de résultats, nous devons nous interroger sérieusement sur le caractère scientifique d’une telle démarche.

 

9. La réduction du risque relatif ou du risque absolu ?

Les résultats d’études cliniques sont le plus souvent présentés en pourcentage de réduction du risque relatif, une expression bien plus flatteuse pour le traitement étudié que lorsque le même résultat est exprimé en réduction du risque absolu. Le tableau suivant compare selon les deux modes d’expression le résultat de l’étude WOSCOPS sur le critère principal de jugement, lequel cumulait les décès par cardiopathie ischémique et les infarctus du myocarde non fatals.

Groupe témoin (n = 3293) Groupe pravastatine(n = 3302) Réduction du risque relatif Réduction du risque absolu
Nombre d’événements 248 174
% Risque absolu à 5 ans 7,9% 5,5% -31% -2,4%
Formule de calcul 248/3293 174/3302 (5,5-7,9)/7,9 5,5% – 7,9%

NB : Les pourcentages de risque absolu ont été réajustés pour un suivi de 5 ans, le suivi moyen ayant été en réalité de 4,9 années dans WOSCOPS

La réduction du risque relatif est indépendante du niveau de risque initial. Parler d’une diminution du risque de 31% plutôt que de 2,4%, a pour effet de valoriser davantage le traitement.

Un autre mode d’expression du même résultat est particulièrement parlant. Il s’agit du nombre de patients à traiter pour éviter un événement (NNT = « Number needed to treat » pour les anglo-saxons). Celui-ci est toujours d’après les résultats de WOSPCOPS de 42 patients, qu’il aura fallu traiter pendant 5 années par pravastatine à 40mg pour éviter un événement coronaire majeur (chez un seul patient). Dans MEGA, avec un nombre d’événement particulièrement bas compte tenu du faible risque cardiovasculaire de la population japonaise, le nombre de patient à traiter était de 119 pendant 5 ans pour éviter un événement majeur. A la question « Les statines sont-elles efficaces chez les sujets à faible risque et réduisent-elles ce risque sans causer davantage de décès d’origine non cardiovasculaire ? », les éditorialistes du Lancet qui commentaient la publication de l’étude45 répondent « Cela semble être le cas ». Le graphique ci-après leur est emprunté. Il montre une progressivité entre la réduction du risque absolu obtenu à l’aide d’un traitement par hypolipémiants et le niveau initial de risque (taux d’événements à 5 ans dans le groupe non traité) et met particulièrement bien en lumière les différences de profils de risque cardiovasculaire entre les essais menés en prévention primaire (points rouges) et secondaire (points bleus). Un domaine sur lequel ces auteurs apportent avec constance un éclairage intéressant depuis plus de quinze ans46. A noter que les études BIP, FIELD, HHS, VA-HIT avaient été conduites avec des fibrates et l’étude LRC avec une résine échangeuse d’ion inhibitrice de l’absorption intestinale du cholestérol, la cholestyramine.

 

10. La surconsommation des statines

Comme nous venons de le constater, les données validées de la science en faveur d’un traitement en prévention primaire par statines ne sont pas pléthoriques, c’est le moins que l’on puisse dire. En revanche, la prescription de ces médicaments s’est considérablement banalisée au fil des années. Lorsque l’on superpose les courbes d’évolution du nombre de boites de statines consommées en France avec celles des taux d’événements coronaires chez l’homme et chez la femme dans les trois métropoles françaises ayant participé à l’étude MONICA de l’OMS, d’après la dernière réactualisation publiée des registres47,48, il apparait évident qu’il ne suffit pas de distribuer les statines comme des « bonbons » à toute la population pour combattre les maladies cardiovasculaires.

Au Royaume Uni, la comparaison de la consommation de statines et les entrées à l’hôpital pour infarctus du myocarde fournissent la même démonstration49.

Selon une étude de l’assurance maladie50, 89% des traitements instaurés en mars 2002 l’étaient en prévention primaire…

 

11. Le coût des statines

Prescrire une « superstatine51 » plutôt qu’une statine chef de file, n’est pas sans conséquence sur l’équilibre précaire de notre système solidaire de sécurité sociale.

En effet, TAHOR® 10mg et CRESTOR® 5mg, en tête des statines les plus prescrites52, et dont les niveaux de preuves en prévention primaire ne sont pas à la hauteur de ceux de la pravastatine à 10mg, sont près de 3 fois plus onéreux…

 

12. Conclusion

L’efficacité des statines en prévention primaire n’est pas aussi évidente qu’on voudrait bien nous le faire croire. Elle repose sur un petit nombre d’essais d’intervention. Par ailleurs, leur surprescription est patente. Le préalable à toute décision thérapeutique devrait être une évaluation minutieuse du risque cardiovasculaire global du patient. Pour les patients sans antécédents de maladie cérébro- ou cardiovasculaire, avec ou sans diabète, il est proposé de décider du traitement en suivant l’algorithme décisionnel proposé par l’Afssaps dans ses recommandations de bonne pratique de mars 2005, mais sans pour autant rechercher ultérieurement l’atteinte des objectifs cibles de LDL-cholestérol. Par exemple, un homme hypertendu de 52 ans, non diabétique, avec un HDL-cholestérol inférieur à 0,40 g/l (donc 3 facteurs de risque cardiovasculaire) et ayant un LDL-cholestérol supérieur à 1,30 g/l justifierait d’un traitement. En revanche, l’objectif thérapeutique ne sera pas de ramener le taux de LDL-cholestérol à l’objectif fixé par les experts de l’Afssaps, mais d’éviter la survenue d’événements cérébro- ou cardiovasculaires majeurs en choisissant la statine et la posologie présentant le meilleur niveau de preuve.

Une seule statine, la pravastatine, a été évaluée en prévention primaire sur une population à faible risque cardiovasculaire comparable au notre. Elle semble efficace au plus faible dosage (10mg), y compris chez la femme pour laquelle les preuves d’efficacité sont encore moins abondantes, et elle constitue l’alternative la moins onéreuse. Son utilisation en première intention est proposée pour la prévention primaire du sujet non diabétique. Chez le sujet diabétique à risque, la simvastatine à 20 ou 40 mg sera choisie préférentiellement en prévention primaire, son bénéfice étant mieux documenté que celui de l’atorvastatine.

 


L'article de François Pesty a suscité de nombreuses interrogations.
Nous avons souhaité apporter des précisions que vous trouverez dans cet entretien avec l'auteur

  1. « Evidence based medicine » (EBM) pour les anglo-saxons, la médecine fondée sur les preuves conjugue l’expertise du clinicien, les données spécifiques du patient et ses préférences, les meilleures données de la science []
  2. Ce cardiologue, chercheur au CNRS, est l’auteur de plusieurs livres aux titres explicites de « Dites à votre médecin que le cholestérol est innocent, il vous soignera sans médicament », ou « Cholestérol, mensonges et propagande : Pourquoi les médicaments anticholestérol sont inutiles – Comment l’industrie manipule les médecins – Comment vraiment empêcher l’infarctus ». []
  3. Plus on fait baisser le cholestérol, mieux c’est… Ce slogan publicitaire a été martelé avec succès pendant des années par le laboratoire Pfizer pour assurer la promotion du TAHOR® (atorvastatine), encore aujourd’hui leader de la classe des statines. []
  4. Se dit d’une classe de médicaments dont tous les représentants partagent les mêmes propriétés pharmacologiques et le même bénéfice thérapeutique. []
  5. « WHO cooperative trial on primary prevention of ischaemic heart disease with clofibrate to lower serum cholesterol: final mortality follow-up ». Lancet, 1984 ;324 ;8403 :600-4 : http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2884%2990595-6/abstract []
  6. Rupture des cellules musculaires striées, avec libération d’enzymes, d’électrolytes et de myoglobine dans le sang (source : Dictionnaire Médical Masson). []
  7. Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique — Recommandations — Afssaps, mars 2005. []
  8. Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique — Argumentaire — Afssaps, mars 2005. []
  9. En fonction du nombre de facteurs de risque associés (évaluation du risque cardiovasculaire global -Cf. infra), les experts de l’Afssaps ont fixé des valeurs cibles de LDL-cholestérol à ne pas dépasser : 0 facteur de risque = 2,20g/l ; 1 FdR = 1,90g/l, 2 FdR = 1,60g/l ; > 2 FdR = 1,30 g/l ; Enfin, 1g/l quelque soit le nombre de FdR, en cas d’antécédent de maladie cardiovasculaire ou chez certains diabétiques à haut risque []
  10. Lire l’article « Conflits d’intérêts : La mauvaise graisse de la HAS » sur le site du FORMINDEP, Association pour une formation et une information médicales indépendantes de toute autre intérêt que celui de la santé des personnes : http://www.formindep.org/Conflits-d-interets-La-mauvaise.html []
  11. Lack of Evidence for Recommended Low-Density Lipoprotein Treatment Targets: A Solvable Problem. R.A. HAYWARD et al. Ann Intern Med.2006;145:520-530. []
  12. Cholesterol and Mortality: 30 Years of Follow-up From the Framingham Study. Anderson et al. JAMA 1987;257:2176-80. []
  13. Is Relationship Between Serum Cholesterol and Risk of Premature Death From Coronary Heart Disease Continuous and Graded? Findings in 356 222 Primary Screenees of the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). Stamler et al. JAMA 1986;256:2823-8. []
  14. Il s’agit de dénombrer les facteurs de risque en ajoutant à chaque fois un point lorsque les conditions suivantes sont présentes : Âge égal ou supérieur à 50 ans chez l’homme, 60 ans chez la femme ; Antécédent d’infarctus du myocarde ou de mort subite avant l’âge de 55 ans chez le père ou un parent du premier degré, avant l’âge de 65 ans chez la mère ou une parente du premier degré ; Tabagisme ; Hypertension traitée ou non ; Diabète non insulinodépendant traité ou non ; Taux de HDL-cholestérol (surnommé le « bon cholestérol ») inférieur à 0,40g/l ; A contrario, si le taux de HDL-cholestérol est égal ou supérieur à 0,60g/l, un point sera retranché au total précédent. []
  15. Mortality from heart disease and stroke. Health at a glance: OECD indicators. OCDE 2007. []
  16. Diminution ou arrêt de la circulation sanguine au niveau des artères coronaires (Source : définition dérivée du Dictionnaire Médical Masson). []
  17. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. Law et al. BMJ 2003;326;1423. []
  18. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 1994; 344: 1383-9. []
  19. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with Simvastatine in 20,536 high-risk individuals: a randomized placebo controlled trial. Lancet, June 6, 2002; 360:7-22. []
  20. Prevention of cardiovascular events and death with Pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. NEJM, 1998; 339: 1349-57. []
  21. Prevention of coronary heart disease with Pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). NEJM, 1995; 333: 1301-7. []
  22. Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin in Japan (MEGA Study): a prospective randomised controlled trial. H. NAKAMURA et al. Lancet 2006; 368: 1155–63. []
  23. Usefulness of Pravastatin in Primary Prevention of Cardiovascular Events in Women. Analysis of the Management of Elevated Cholesterol in the Primary Prevention Group of Adult Japanese (MEGA Study). K. MIZUNO et al. Circulation 2008; 117: 494-502. []
  24. Drug Treatment of Hyperlipidemia in Women. Judith WALSH. JAMA. 2004;291:2243-2252. []
  25. Prevention of coronary and stroke events with Atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Lancet, April 5, 2003. Vol 361: 1149-58. []
  26. Primary prevention of cardiovascular disease with Atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet. August 21, 2004; Vol 364:685-96. []
  27. Efficacy and Safety of Atorvastatin in the Prevention of Cardiovascular End Points in Subjects With Type 2 Diabetes. The Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (ASPEN). R. H. KNOPP et al. On the behalf of the ASPEN Study Group. Diabetes Care 2006 29:1478–1485. []
  28. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2003; 361:2005-2016. []
  29. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein. Paul RIDKER et al. NEJM, 2008;359:2195-207. []
  30. Expanding the Orbit of Primary Prevention — Moving beyond JUPITER. Mark A. HLATKY. Editorial. NEJM, 2008;359:2280-3. []
  31. JUPITER Clinical Directions — Polling Results — Patricia KRITEK et Edward W. CAMPION. NEJM, Published online, March 5, 2009. []
  32. Rosuvastatin in Patients with Elevated C-Reactive Protein — Correspondence — To the Editor. NEJM, Published online: 1038-42, March 5, 2009. []
  33. Cholesterol Lowering, Cardiovascular Diseases, and the Rosuvastatin-JUPITER Controversy. M. de LORGERIL et al. Arch Intern Med. 2010;170(12):1032-1036. []
  34. D’après la définition trouvée sur le site de la bibliothèque médicale de la faculté de médecine de l’université de Liège : http://www.ebm.lib.ulg.ac.be/prostate/typ_etud.htm#méta []
  35. Do statins have a role in primary prevention? An update. James M. Wright et al. Therapeutics letter – March-April 2010 []
  36. Statines et prévention primaire du risque cardiovasculaire – Une méta-analyse des données disponibles en 2010. Jean-Pierre Vallée. Médecine. Novembre 2010 : 399-404. []
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  40. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Taylor F. et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 1. Art.No.: CD004816. DOI: 10.1002/14651858.CD004816.pub3. []
  41. Considerable uncertainty remains in the evidence for primary prevention of cardiovascular disease [editorial]. Heneghan C. The Cochrane Library 2011 (19 Jan). http://www.thecochranelibrary.com/details/editorial/983199/Considerable-uncertainty-remains-in-the-evidence-for-primary-prevention-of-cardi.html (Accédé le 04/07/2011). []
  42. Un critère de jugement composite combine plusieurs types d’événements. Exemple : décès d’origine cardiovasculaire + infarctus du myocarde non fatal + accident vasculaire cérébral non fatal. []
  43. « Manuel pratique de méta-analyse des essais thérapeutiques ». Michel Cucherat, Jean Pierre Boissel, Alain Leizorovicz. Université Lyon 1. 1997 : http://www.spc.univ-lyon1.fr/livreMA/frame.htm []
  44. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER). Lancet, November 23, 2002. Vol 360: 1623-30. []
  45. Japan: are statins still good for everybody? C. Sirtori, L. Calabresi. Lancet 2006; 368: 1135–36. []
  46. Cardiovascular risk changes after lipid lowering medications: are they predictable? Sirtori C. et al. Atherosclerosis 2000; 152: 1–8. []
  47. Baisse globale de la mortalité mais pas de l’incidence de la maladie coronaire en France de 1997 à 2002. A. WAGNER et al. Dans : Surveillance de la pathologie coronaire en France : l’après MONICA. Numéro thématique. Bulletin épidémiologique hebdomadaire (BEH). N°8-9:65-66. 28 février 2006. []
  48. Les données récentes des registres français des cardiopathies ischémiques. Nouvelle Société Française d’Athérosclérose. Lettre N°19 — mai 2006. []
  49. Dr Foster’s case notes — Prescribing of lipid regulating drugs and admissions for myocardial infarction in England. BMJ, 2004;329:645. []
  50. Pratiques d’instauration des traitements médicamenteux hypolipémiants en France en 2002 — Évaluation des pratiques : enquête nationale inter-régimes. Cnamts, MSA, CANAM, décembre 2003. []
  51. Ce terme est parfois employé pour qualifier les statines les plus puissantes sur la baisse du LDL-cholestérol []
  52. Une analyse de l’évolution de la prescription des statines à partir des données de remboursements de l’assurance maladie MEDIC’AM 2001-2009 est disponible en suivant le lien : http://puppem.com/Actualites.aspx#8 []

Un commentaire

  1. Nathalie Péronnet Salaün dit :

    L’efficacité supposée de la pravastatine en prévention primaire repose sur deux essais:
    -WOSCOPS étude randomisée menée en Ecosse sur des hommes avec hypercholesterolémie et comparant la pravastine à un placebo.
    -MEGA étude randomisée menée aux Japon sur des hommes et des femmes avec une hypercholestérolémie et comparant la pravastatine à un placebo.
    Ces deux études ne sont pas comparatives. Elles ont été financées par l’industrie pharmaceutique et leurs auteurs ont reçu des émoluments de celle ci.

    “Pour les patients traités par un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P 450 (notamment certains médicaments cardiovasculaires, la plupart des macrolides, certains antirétroviraux, etc) ainsi que pour les amateurs de jus de pamplemousse, la pravastatine est la statine de premier choix car elle n’expose pas à ce type d’interaction qui augmente le risque d’effets indésirables.” (La Revue Prescrire Octobre 2006/Tome 26 N° 276, Stratégies, Choix d’une statine.)

    Lorsque le choix de prescription d’une statine a été fait dans le cadre d’une prévention primaire chez un non diabètique, la pravastatine semble à priviligier sur le critère qui, à mon sens, devrait être le premier: premièrement ne pas nuire.