Polyarthrite rhumatoide et spondylarthrite ankylosante: les coxibs sont des traitements dangereux.

Louis Adrien DELARUE dans sa thèse (présentée et soutenue publiquement le 06 juillet 2011 à Poitiers) se pose la question :
“Les Recommandations pour la Pratique Clinique élaborées par les autorité sanitaires française sont-elles sous influence industrielle? A propos de trois classes thérapeutiques”.

Son analyse porte notamment sur les coxibs.
Quatre inhibiteurs de la COX-2 ont été successivement commercialisés en France, depuis l’an 2000:

  • rofécoxib (ex-Vioxx°)
  • étoricoxib (Arcoxia°),
  • parécoxib (Dynastat°)
  • célécoxib (Celebrex°)

Quel est le rapport bénéfice/risque des coxibs ?
Quel progrès thérapeutique les coxibs sont-ils susceptibles d’apporter aux patients en comparaison des médicaments plus anciens ? 

En se posant la question de savoir “Comment se positionnent les autorités sanitaires concernant les coxibs, au travers de leurs recommandations professionnelles ?”  et “en s’attachant à relever les éventuels manquements de la HAS dans l’analyse de ces études, à l’aune des données de la science”, Louis Adrien Delarue fait une revue particulièrement riche de la littérature et des données scientifiques actuelles concernant cette classe thérapeutique.

Les extraits qui suivent n’ont pas pour but de réduire sa pensée ou de se l’approprier mais d’amorcer une réflexion, réflexion que tout médecin et patient concernés par ces molécules se devraient d’avoir au regard des données actuelles de la science.

♦Efficacité des coxibs:

– « il n’est pas mis en évidence de supériorité d’un AINS par rapport à un autre. Il n’existe pas non plus d’étude montrant que certains AINS pourraient être plus profitables que d’autres pour un profil particulier de patients. » Ces données sont concordantes avec les données factuelles de la science. Aucune étude ou aucune analyse de bon niveau de preuve ne remet en cause cette conclusion concernant l’efficacité des AINS sur le soulagement des symptômes douloureux de la polyarthrite rhumatoïde : les AINS conventionnels et les inhibiteurs « sélectifs » de la COX-2 font mieux que le placebo et sont équivalents dans leur capacité à soulager les symptômes douloureux liés à la polyarthrite rhumatoïde. »

♦Tolérance digestive:

– « l’essai CLASS a montré que le célécoxib engendrait moins d’effets indésirables digestifs graves ( » ulcères symptomatiques, perforation, hémorragie et obstruction ») que le diclofénac ou l’ibuprofène au bout de 26 semaines de traitement (soit 6 mois), malgré une différence non significative, mais la différence devient significative si on inclut les ulcères endoscopiques . Une revue de littérature sur le sujet des coxibs, nous apprend pourtant que l’essai CLASS est un exemple notoire de manipulation industrielle des données, et que l’on ne doit pas se fier aux données présentées à 6 mois.  Finalement, l’analyse complète des données ne révèle aucune différence réellement significative de survenue de complications digestives entre le Celebrex° et les AINS classiques. »

– « Concernant la tolérance digestive des coxibs, une équipe canadienne a mené une étude (financée sur fonds publics) à partir d’une base de données concernant 1.3 million d’habitants de l’Ontario âgés de plus de 65 ans. Elle a montré qu’avec l’arrivée du célécoxib et du rofécoxib sont apparus 90 000 nouveaux utilisateurs d’AINS par an, correspondant uniquement à une première prise de coxib. Et 650 cas supplémentaires par an d’hospitalisation pour hémorragie digestive ont été recensés. Une augmentation de la prescription, en raison d’une réputation de moindre toxicité, est à l’origine d’une augmentation du nombre total d’hémorragies digestives. »

♦Tolérance cardio-vasculaire:

– « Des études de niveau de preuve 1 révèlent que tous les coxibs augmentent les risques cardiovasculaires, tels les infarctus du myocarde, en comparaison du placebo, mais aussi en comparaison des AINS classiques. »

– « Les études ne révélant pas de différence entre les coxibs et les AINS classiques sont de faible niveau de preuve (soit parce que les études sont observationnelles, soit parce qu’elles ont des biais structurels majeurs tels que des comparateurs AINS classiques inadéquats. »

– « Topol et Falk, dans l’édition du Lancet du 21 août 2004, expriment ceci : « It is hard to imagine the justification for this extraordinary adoption of coxibs in light of marginal efficacy, heightened risk, and excessive cost compared with traditional NSAIDs » ; en français, cela donne : « il est difficile d’imaginer comment justifier l’extraordinaire engouement pour les coxibs en regard de leur efficacité marginale, leurs risques élevés et leur coût excessif, par rapport aux AINS conventionnels »

 (Louis Adrien DELARUE thèse présentée et soutenue publiquement le 06 juillet 2011 à Poitiers) Résumé.

Cette revue de littérature et des données actuelles de la science rejoignent celles effectuées par Voix Médicales. La question du rapport bénéfice/risque des coxibs ne nous semble décidément pas en faveur de ceux-ci.

 

 

 

 

7 Commentaires

  1. D’accord à 90% avec cet article, mais il existe 10% de désinformation manifeste, reprise d’une erreur de la thèse de Delarue, <a href="http://www.rhumatopratique.com/wp/rp/2011/09/08/faut-il-egorger-le-coq2-selectif/; que je traite ici

    1. DELARUE Louis-Adrien dit :

      Bonjour,
      Voici le mot que j’ai laissé sur le blog rhumatopratique.com dont j’apprends ici que l’auteur se nomme JP Legros. Ce qui ne change rien au texte suivant:

      « Je viens de prendre note de vos remarques concernant mon travail de thèse.
      Bien évidemment tout travail peut être (et doit être) remis en cause, discuté, amélioré, critiqué. Ma thèse ne doit pas y échapper. Encore faut-il que la critique soit constructive, argumentée, référencée … et donc sérieuse.

      Relevons ici quelques critiques de votre cru:
      -« Les cox2-sélectifs ont été un progrès dans ce sens précis : Ils ont permis d’abandonner l’étiquette nocebo des AINS.”
      Quelle drôle d’idée. Je ne connaissais pas ce nouveau critère d’évaluation médicamenteux…

      – “[…] en pratique quotidienne on constate une tolérance apparente supérieure aux classiques kétoprofène et diclofénac, qui sont par contre de meilleurs antalgiques ».
      Faut-il rappeler que l’expérience personnelle, bien qu’indissociable de l’EBM, ne peut être en soi un critère d’évaluation d’un médicament, applicable à tous ? Ne s’agit-il pas du niveau de preuve scientifique le plus faible ? Je tente une lapalissade: il y a autant d’expériences personnelles ou d’opinions professionnelles qu’il y a de médecins en ce monde.
      Quand vous dites: « on constate »… Qui constate ? Les lecteurs de votre blog aimeraient savoir qui constate cela. S’il s’agit des éminents rhumatologues cités dans ma thèse…
      Personnellement je n’ai rien remarqué sur l »apparente tolérance supérieure » des coxibs. Votre expérience diverge de la mienne. Que faire ? Regarder du côté des études et des données de pharmacovigilance me semble la meilleure idée. Pour ce faire, lire ma thèse me semble un point de départ bibliographique non négligeable.

      -« Révélons, en effet, une désinformation manifeste dans la thèse de L.A. Delarue : L’étude CLASS. […] Dans cette étude, le celecoxib est prescrit à 800mg/j, contre 1800mg d’ibuprofène et 150mg de diclofénac, dose maximale de ces 2 derniers produits.  »
      Faux, dans cette étude, le célécoxib a été comparé à des doses de 2400 mg d’ibuprofène (cf ma thèse et votre propre lien, dose non recommandée en pratique quotidienne, proche du double des doses maximales autorisées(1200 à 1600 mg/jour maximum). De quelle côté est la désinformation ?
      En outre, lorsqu’on lit le RCP du diclofénac, il est écrit que les doses de 150 mg par jour sont des doses d’attaque, ne devant pas excéder 7 jours. Evaluer ce produit sur plusieurs mois, avec un dosage aussi fort ne correspond donc pas plus à la réalité que l’évaluation du coxib à des doses de 800 mg par jour.

      – « Or, à quelle posologie journalière prescrit-on le celecoxib ? 200mg/j, voire 100 pour le second dosage commercialisé. Il faut donc 4 fois la dose prescrite habituellement pour atteindre des niveaux d’effets secondaires équivalents à un diclofénac à dose maximale, posologie courante sur les ordonnances”.
      J’ai la faiblesse de penser que vous subodorer qu’à des doses 4 fois moins fortes, le célécoxib entrainerait 4 fois moins d’effets indésirables. Raisonnement hautement suspect sur le plan scientifique.

      -« Ils sont bien d’une agressivité digestive inférieure aux AINS classiques”
      Affirmation gratuite, non étayée, et non référencée.

      Par ailleurs, les lecteurs de votre blog ont mon identité, mon argumentaire détaillé dans la thèse (avec les références), et ma déclaration publique d’intérêts.
      Nous ne connaissons rien de vous en dehors d’affirmations péremptoires, dignes du paternalisme médical le plus éculé.

      Je reste à votre disposition pour une discussion plus sereine que les accusations de « désinformation » que vous me prêtez dans le cadre de mon travail de thèse.

      Bien confraternellement
      Dr Delarue Louis-Adrien.

  2. Eh bien, Mr Delarue, voici une réponse d’une prétention digne des grands noms hospitaliers que vous critiquez vertement.

    Il est toujours difficile de discuter avec les religieux de l’EBM, surtout quand ils sont frais émoulus de la faculté.
    C’est vrai qu’alors, il n’existe pas d’autres références, et j’étais pareil à cette époque.
    Puis l’on découvre que la vie réelle ne se plie pas si facilement aux statistiques,
    que nos maîtres ont glissé, au milieu du bel édifice scientifique, quelques impostures.
    Vous avez découvert l’imposture commerciale, et ce serait, dans ce monde manichéen, la seule ?
    D’un côté le Diable fabriquant ses vilains poisons et corrompant les prescripteurs, de l’autre l’Intègre Scientifique ?

    Faut-il de la prétention pour ne pas lire que j’approuve à 90% votre démarche, et ne pas reconnaître qu’il existe 10% d’erreur.
    Car vous vous êtes bien trompé, Mr Delarue, et je ne vois aucun mea culpa dans votre message.
    Vous n’avez pas compris le contexte dans lequel a été entrepris l’étude CLASS :
    Les promoteurs du celecoxib, à l’époque, loin de vouloir masquer des effets secondaires comme l’a fait Servier, étaient tellement enthousiastes quant à l’innocuité de leur produit qu’ils ont lancé cette étude de tolérance et non d’efficacité, pensant que les effets secondaires ne se majoreraient pas même en augmentant considérablement la dose par rapport à l’effet anti-inflammatoire désiré. Ils se sont trompés. Le celecoxib n’est pas loin d’avoir les mêmes effets secondaires que les AINS classiques à 800mg/j, dit cette étude.
    Mais en quoi contredit-elle les études précédentes, un dossier volumineux, qui indiquent qu’à la dose habituellement prescrite, la toxicité digestive du celecoxib est très inférieure au diclofénac ?
    Je vous rappelle que je précise dans mon article qu’on ne devrait pas prescrire le celecoxib pour des durées supérieures aux traitements habituels par diclofénac. Il n’y a pas à élargir les indications.
    Je fais moi-même volontiers mon mea culpa pour la posologie de l’ibuprofène qui est de 2400mg dans l’étude CLASS et non pas de 1800mg comme indiqué dans l’article. Mais l’ibuprofène est réputé pour sa tolérance, au point d’être toujours en vente libre. C’est sans doute une bonne alternative au celecoxib.
    Remarquons néanmoins que les vieilles molécules sont loin d’avoir fait l’objet d’études aussi détaillées que les récentes, en particulier au plan cardio-vasculaire. Qui d’autre que les laboratoires paieraient de telles études ? Mais allez trouver un labo qui veuille investir de telles sommes dans une molécule génériquée… Beaucoup trop d’incertitudes persistent pour se lancer dans des diagnostics abrupts de médicaments « sécurisés » ou « dangereux ». Il faut rester humble quand on voit des tératogènes tels que le thalidomide ou le distilbène ressortis des tiroirs pour traiter avec succès le myélome ou le cancer de la prostate.

    Ne tombez pas dans la mauvaise foi ni dans le scientisme, Mr Delarue, et ne vous moquez pas, avant d’avoir réellement exercé vous-même, de l’expérience personnelle quand elle concerne ce que le médecin voit tous les jours dans son cabinet. Si vous n’utilisez que vos statistiques, vous serez bientôt remplacé par une machine…

    Une dernière question, puisque vous avez une exigence de sincérité que je partage entièrement : Aurez-vous l’honnêteté d’écrire à votre jury de thèse pour corriger cette petite erreur, qui n’entache guère la qualité du reste ?

    Cordialement,
    Dr Jean-Pierre Legros
    unique rédacteur de Rhumatologie en Pratique et qui n’en fait pas la publicité parce qu’il ne cherche aucune célébrité et a déjà bien assez de travail comme cela…

  3. DELARUE Louis-Adrien dit :

    Bonjour Dr Legros,
    Tout d’abord, je vous remercie d’avoir publié ma réponse sur votre blog.

    Je voudrais maintenant éviter la surenchère verbale, et discuter sur le fond de mon travail.

    1) Je ne critique pas en tant que tels les médecins hospitaliers. Les médecins libéraux, et tout particulièrement les médecins généralistes ont bien évidemment leur(s) responsabilit(é)s dans les prescriptions. Ma thèse en fait état de la page 173 à la page 183. Il n’y a donc aucune intention de ma part d’opposer les corporations, les spécialités, etc.
    Ce que je vise avant-tout dans ma thèse, c’est d’abord l’influence de l’industrie à l’égard des agences sanitaires qui se présentent comme indépendantes. J’ai en particulier ciblé la HAS. C’est son fonctionnement, la non applicabilité de ses règles de déontologie et la non conformité à la loi que je décris.

    2) Vous dites “D’un côté le Diable fabriquant ses vilains poisons et corrompant les prescripteurs, de l’autre l’Intègre Scientifique ?”

    Je dis que le devoir de transparence et le devoir d’indépendance doivent prévaloir à la HAS, en tant qu’agence publique. Lorsque la HAS n’applique pas ses deux devoirs, elle trompe le public.
    Par ailleurs, vous parliez de « désinformation » à propos d’une partie de mon travail de thèse, terme qui me paraissait fortement connoté, et je mettais en parallèle le fait que je ne connaissais pas votre identité ni votre déclaration d’intérêts.

    3) “Vous avez découvert l’imposture commerciale, et ce serait, dans ce monde manichéen, la seule ?”

    L’imposture commerciale est démontrée depuis longtemps. Et je suis loin de penser que c’est la seule.

    4) “Faut-il de la prétention pour ne pas lire que j’approuve à 90% votre démarche, et ne pas reconnaître qu’il existe 10% d’erreur.”

    Je comprends mal ces statistiques. Comme je l’ai déjà dit, je suis prêt à entendre et répondre à la critique, dés lors qu’elle est précisément argumentée et référencée.

    5) “Car vous vous êtes bien trompé, Mr Delarue, et je ne vois aucun mea culpa dans votre message. Vous n’avez pas compris le contexte dans lequel a été entrepris l’étude CLASS » […] “Le celecoxib n’est pas loin d’avoir les mêmes effets secondaires que les AINS classiques à 800mg/j, dit cette étude.”

    Je ne dis pas autre chose dans ma thèse. Je ne comprends donc pas où est mon erreur. Sur une année, le célécoxib fortes doses donne autant d’effets indésirables digestifs que l’ibuprofène fortes doses ou que le diclofénac fortes doses. L’étude complète est présentée ici: http://www.bmj.com/content/324/7349/1287.full”

    6) “Remarquons néanmoins que les vieilles molécules sont loin d’avoir fait l’objet d’études aussi détaillées que les récentes, en particulier au plan cardio-vasculaire”

    Je rappelle que nous disposons tout de même d’études randomisées comparant les coxibs aux AINS classiques (p 103 à 113 de ma thèse).

    7)“ne vous moquez pas, avant d’avoir réellement exercé vous-même, de l’expérience personnelle quand elle concerne ce que le médecin voit tous les jours dans son cabinet. Si vous n’utilisez que vos statistiques, vous serez bientôt remplacé par une machine…”

    Je ne me moque pas.
    Justement, je n’utilise ni « mes » statistiques, ni mon expérience personnelle pour prouver un fait scientifique ou médical.
    Les avis d’experts ou les opinions basées sur l’ expérience correspondent bien au niveau de preuve scientifique le plus faible pour émettre des recommandations généralisables à tous.

    Bien confraternellement,
    Dr Delarue Louis-Adrien

  4. Voici une réponse parfaitement assimilable, Louis-Adrien.
    N’ergotons pas : Le celecoxib est prescrit à 100 ou 200mg par jour et le principal dossier de faible toxicité digestive concerne cette posologie et non celle de 800mg/j par jour.

    Vous ne trouverez pas ici beaucoup de révérence pour l’EBM.
    Comme je le disais à J.C. Grange, j’ai beaucoup de sympathie pour ses créateurs, qui ne voulaient pas que leur bébé devienne un monstre tentaculaire, et c’est bien ce qui est arrivé.

    Les études randomisées ont des inconvénients majeurs :
    -Leur réalisation repose non sur des microscopes électroniques mais sur des humains faillibles
    -Le contexte d’une étude n’est pas superposable à la vie courante : L’effet Hawthorne, de participation à l’étude, est soupçonné maintenant d’être plus important que l’effet placebo. Quand on sait l’importance de ce dernier…
    -Les chiffres sont manipulables avec aisance. Une même étude peut présenter un verre plutôt vide ou plutôt plein.
    -La puissance de la statistique s’effondre dès que plusieurs facteurs sont simultanément étudiés. Comment étudier une rééducation quand chaque couple patient-thérapeute fonctionne de façon différente, pour des centaines de raisons physiques et psychologiques ? Méthodologie inadaptée.

    Nous ne devons donc pas fonder notre pratique sur les études randomisées et revenir à l’esprit original de l’EBM qui est de douter, mais sans douter négativement, c’est-à-dire nier, considérer comme fumisterie les pratiques pour lesquelles nous n’avons tout simplement pas la méthodologie nécessaire à les éprouver.

    Avec le doute négatif, les physiciens devraient immédiatement jeter la théorie des cordes à la poubelle.

    (réponse contenant des liens présents dans l’article en référence dans le premier commentaire)

  5. DELARUE Louis-Adrien dit :

    Bonjour,

    Je ne connais pas d’études de bon niveau de preuve, ou de synthèses méthodiques, révélant que le célécoxib 100 à 200 mg par jour est mieux tolérée sur le plan digestif que l’ibuprofène 1200 à 1600 mg par jour, ou que le naproxène.
    La Revue Prescrire non plus.
    L’Afssaps non plus.
    L’EMA non plus.

    Quant au concept d’EBM, je voudrais simplement citer Trisha GreenHalgh (How to read a paper; The basics of evidence-based medicine):
     » Les cyniques assimilent souvent l’EBM au culte de tout objet mesurable, qui se moquerait bien de l’utilité ou de l’exactitude de la chose mesurée, à l’acceptation aveugle des données quantitatives publiées, à la production de recommandations de pratique clinique globalisantes par des « experts » auto-cooptés et coupés de toutes les réalités quotidiennes, à la mise en péril de la liberté de prescription par l’imposition de protocoles rigides et dogmatiques […]
    Toutes ces critiques décrivent justement ce contre quoi la médecins fondée sur les niveaux de preuve se bat, et non ce qu’elle est. »

    Mais « si l’expérience du médecin et les préférences du patient sont deux facteurs déterminants de l’evidence-based medicine, elles ne doivent pas occulter les données validées. »

    Ailleurs:  » Nous, cliniciens, ne serions pas humains si nous ne tenions pas compte de notre expérience clinique personnelle. Mais il est préférable que nos décisions reposent sur l’expérience collective de milliers de cliniciens, traitant des millions de patients, et non sur les seules expériences que nous avons personnellement pu éprouver, ou pas. »

    Bien confraternellement,
    Dr Delarue Louis-Adrien.

    1. gayraud dit :

      Ce débat mérite d’être poursuivi et élargi dans le cadre du FORUM de « voix médicales ».
      Nous invitons donc tout prochain intervenant sur ce sujet à s’y exprimer.

      VM