Médicaments de la maladie d’Alzheimer: pourquoi dire non.

La réévaluation par la commission de transparence (HAS) des médicaments indiqués dans la maladie d’Alzheimer a amené Philippe NICOT, médecin généraliste, à considérer les éléments nouveaux depuis les avis rendus en 2007. Ce travail lui a permis d’écrire un rapport d’expertise externe, dont voici un résumé:

Les médicaments de la maladie d’Alzheimer sont:

  • -les anticholinestérasiques: donépézil, galantamine, rivastigmine.
  • -la mémantine.

Quelles sont leurs caractéristiques en termes d’efficacité et de tolérance?

1: Quelles sont les données d’efficacité?

Philippe Nicot en préliminaire explique pourquoi il a analysé les données d’efficacité de ces traitements en s’appuyant sur les études menées par le PenTAG pour le NICE de 2010 qui “sont les plus complètes et les moins attaquables”. De plus “la dernière analyse de Schneider apporte des éléments d’analyse supplémentaires sur la mémantine”.

  • a:Le donépézil:”Il n’y a aucune étude ayant montré un impact sur la mortalité, ni sur le retard en institution” , “des ces données je conclus que s’il existe un effet du donépézil, il est minime et très incertain du fait de l’absence d’analyse en intention de traiter”.
  • b:La galantamine: “Les auteurs du NICE insistent sur les données manquantes qui peuvent avoir surestimée les bénéfices de la galantamine” “Il n’y a aucune étude ayant montré un impact ur la mortalité, ni sur l’entrée en institution” “De ces données je conclus que s’il existe un effet de la galantamine il est minime et très incertain du fait de l’absence d’analyse en intention de traiter. Si effet il ya, il n’ pas de traduction clinique pertinente sur l’échelle ADAS-cog, puisque l’amélioration reste inférieur à 4 points”
  • c: La rivastigmine: “Il n’y a aucune étude ayant montré un impact sur la mortalité, ni sur l’entrée en institution. De ces données je conclus que s’il existe un effet de la rivastigmine il est minime. Si effet il y a, il n’a pas de traduction cliniquement pertinente sur l’échelle ADAS-cog, puisque l’amélioration reste inférieur à 4 points”
  • d: La mémantine: “il n’y a aucune étude ayant montré un impact sur la mortalité, ni sur l’entrée en institution. De ces données je conclus que s’il existe un effet de la mémantine, il est infime”
  • e: Les comparaisons entre les anticholinestérasiques: “Une seule étude de 2005 est de bonne qualité” Cette “étude a évalué la rivastigmine versus le donépézil” Le résultat final ne montre pas de différence entre ces deux produits. Le résultat principal est constitué par ces 41,8% de sorties d’essais pour cause d’effets indésirables”
  • f: Les associations: “Il n’existe aucune donnée scientifique permettant de proposer ou de recommander ces associations”(mémantine+anticholinestérasiques).

Puis il étudie l’évaluation de l’efficacité de ces produits dans des sous-groupes de répondeurs. Sa conclusion est sans appel:Il n’existe aucune donnée solide permettant de définir les patients pouvant bénéficier de l’effet de ces traitements spécifiques, et aucune étude ne semble pouvoir répondre à cette question au cours des prochaines années”

2:Les risques liés à ces traitements:

“Les RCP constituent une source instructive sur les risques. Nous pensons important d’insister sur la lecture de ceux-ci:

  • donépézil: décrit comme fréquent: hallucinations, agitation, agressivité,syncopes qui doivent nécessité des bilans, mais également des anorexies, des accidents.
  • rivastigmine: décrit comme fréquent: agitation,confusion, vertiges, malaise, perte de poids.
  • galantamine: décrit comme fréquent: anorexie, perte de poids, confusion, dépression, vertiges, somnolence, syncope, tremblements, asthénie, malaise, chute, blessures.
  • mémantine: décrit comme fréquent: somnolence, sensations vertigineuses, hypertension, hypersensibilité. Et dans les effets graves et peu fréquents l’insuffisance cardiaque, confusions, hallucinations, réactions psychotique, thrombose veineuse ou accident thromboembolique, pancréatite.

Les effets extra-pyramidaux décrits comme rares avec le donépézil et rivastigmine me semblent également un élément important.”

De plus “plusieurs études récentes, publiées dans des revues internationales donnent un éclairage factuel majeur” qui confirment les données des RCP.

Il est utile d’insister sur les éléments suivant apportés par ces études:

-”Les signaux de mortalité: En Janvier 2005 une alerte de pharmacovigilance a été diffusée mondialement à propose de la galantamine. Elle signale une surmortalité chez des patients atteints d’un trouble cognitif léger.”, “Pour Prescrire en Mars 2005 ces données sont convergentes avec ceux d’un essai clinique à long terme avec le donépézil (63 décès sous donépézil et 50 décès sous placebo; p=0,08”). “En Novembre 2010, une étude portant sur 104 patients, 54 dans le groupe rivastigmine et 50 dans le groupe placebo, est arrêté car il existe une surmortalité dans le groupe rivastigmine (12 décès vs 4), alors qu’aucun bénéfice n’est constaté”

-”Évolution défavorable dans les troubles cognitifs légers: En Janvier 2010, Schneider, publie les résultats d’une étude de cohorte réalise auprès de patients”, “Cette étude n’est pas un essai contrôlé randomisé. Cependant il faut mettre en perspective et en balance, les résultats négatifs et inquiétants de cette étude d’observation avec les résultats positifs minimes revendiqués par ces médicaments dans les RCP”.

-”les risques lié aux interactions médicamenteuses” “En 2007, l’équipe du CRPV de Toulouse”, “Prescrire en décembre 2010”, “En Janvier 2011, l’étude française PEIMA”. Ces trois publications insistent sur les interactions graves entre les médicaments de la maladie d’Alzheimer et les bêta bloquants, la digoxine, l’amiodarone, les anticalciques, les anticholinergiques, les inhibiteurs du cytocchrome P450, traitements qui, étant donné l’âge des patients présentant une démence, sont souvent co-prescrits.

 “Ces effets adverses très gênants surviennent chez des gens particulièrement fragiles, et qui n’arrivent pas toujours à faire comprendre leur souffrance.”

Après une conclusion, cf p.28 du rapport, Philippe Nicot émet un avis argumenté sur le SMR: “En tenant compte de ces éléments, de la gravité de la maladie et de l’absence d’alternative médicamenteuse, le Service Médical Rendu (SMR) des médicaments de la maladie d’Alzheimer est insuffisant.

 

(Expertise externe, 4e rapport : Dr Nicot représenté par Patrick Sémenzato, chef de projet au Service Evaluation des Médicaments de la HAS, publiée sur le site du Formindep, et enregistrement vidéo sur le site de la HAS)

 

 

 

Un commentaire

  1. Nathalie Péronnet Salaün dit :

    « Le centre régional de pharmacovigilance de Limoges a analysé, à partir de la base française, les observations d’effets indésirables cardio-vasculaires de ces trois anticholinestérasiques de 1998 à 2010. 395 effets indésirables cardio-vasculaires ont été recensés chez 324 patients âgés en moyenne de 81 ans : surtout des troubles du rythme cardiaque et de la pression artérielle. 78% des effets indésirables ont été graves, dont environ 12% avec décès ou mise en jeu du pronostic vital. 59% des patients n’avaient pas d’antécédent cardiovasculaires. La gravité n’a pas varié selon l’anticholinestérasique. » (La Revue Prescrire Novembre 2012, Vigilance, /Tome 32 N°349)