A propos des nouveaux anti-coagulants oraux

Je suis médecin généraliste intervenant en détention. A ce titre, j’exerce en milieu carcéral mais dépend du CHU. En corollaire, je dépends des molécules disponibles au livret hospitalier de l’hôpital qui m’emploie.

J’ai été récemment interpelée dans ma pratique par l’arrivée au livret hospitalier de deux molécules, toutes deux faisant partie des « nouveaux anti-coagulants oraux » ou « anti-coagulants directs » :

  • le rivaroxaban (xarelto°)1  à dose curative pour le traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et la prévention des complications emboliques de la fibrillation auriculaire non valvulaire (FA)
  • le dabigatran (pradaxa°)2 en traitement préventif des complications emboliques (accidents vasculaires cérébraux et embolies systémiques) de cette même FA non valvulaire.

J’avais été initialement interpelée par le mode de communication choisi pour encadrer l’arrivée de ces deux molécules au livret: diffusion de notices d’information internes sans déclaration publique des liens d’intérêts des auteurs, puis invitation à une « réunion scientifique » encadrée par l’un des laboratoires fabricants.

Je dois préciser que je suis membre du Formindep (association pour une Formation et une information Médicales Indépendantes), et à ce titre, relativement susceptible quand il s’agit d’ « information médicale » sous influence de l’industrie pharmaceutique.

Mon propos ici est de mettre en perspective le discours du fabricant afin d’analyser le bénéfice réel à attendre de ces nouveaux traitements et d’expliciter les raisons qui, pour l’heure, me feraient préférer la prudence face à l’arrivée de ces deux produits dans ces deux nouvelles indications.

A noter en préambule que les autorités sanitaires ont considéré comme judicieux d’alerter les prescripteurs au printemps 2012 vis-à-vis de ces deux spécialités. On peut lire dans ce point d’information ANSM (ancienne AFSSAPS) que « suite à des signalements d’accidents hémorragiques graves, l’AFSSAPS souhaite rappeler les précautions d’emploi s’attachant à ces deux spécialités ».

 

Dabigatran (pradaxa°) en traitement préventif des complications emboliques de la FA non valvulaire :

Concernant tout d’abord le dabigatran en traitement préventif des complications emboliques de la FA non valvulaire, le discours de promotion s’appuie sur plusieurs éléments :

  • facilité d’utilisation car dosage unique et contrôle de l’INR non nécessaire
  • élimination rénale
  • peu d’interaction médicamenteuse
  • pas de sur-risque hémorragique vs warfarine (coumadine°) voire moins de saignements
  • supériorité par rapport à la warfarine avec moindre incidence des AVC.

Cet argumentaire s’appuie sur des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, ainsi que sur l’étude RE-LY, essai de « non infériorité » dabigatran faible et fort dosage (respectivement 110 et 150 mg se prenant 2 fois par jour) vs warfarine. Cette étude randomisée de phase 3 avait inclus 18113 patients, mais seulement 177 en France, avec un suivi de 2 ans.

Selon cette étude, concernant l’efficacité du dabigatran vs warfarine, notons en préambule qu’il n’y a pas eu de différence significative sur la mortalité toute cause confondue.

En revanche, le risque de survenue d’un AVC ou d’une embolie systémique a été réduit de plus d’un tiers (35 %) chez les patients recevant la forte dose de dabigatran en comparaison à la warfarine (RR = 0,65 p = 0,0001 par test de supériorité). Il n’y avait en revanche pas de différence significative entre dabigatran faible dosage et warfarine.

En pratique, cela signifierait qu’en traitant 87 patients pendant 2 ans par Pradaxa° fort dosage, nous éviterions 1 AVC par rapport à un traitement par warfarine.

En termes de risque absolu, le dabigatran fort dosage diminue le risque de survenue d’un AVC (ischémique ou hémorragique) ou d’un embol systémique de 1.1% par rapport à la warfarine (survenu de ce critère principal de jugement chez 3.3% des patients sous warfarine, 3% des patients sous dabigatran faible dosage et 2.2% des patients sous dabigatran fort dosage)

Cependant, plusieurs éléments viennent affaiblir le niveau de preuve de ce résultat3, notamment, absence de double aveugle dans la prise de la warfarine et INR cible de la warfarine rarement « dans les clous » : ainsi seulement 53% des patients traités par warfarine ont eu un INR dans les valeurs cibles pendant au moins 65% de la durée de l’étude.

Dans ce sous groupe de patients (analyse a posteriori et donc de faible niveau de preuve cependant), on ne retrouve pas la supériorité du dabigatran forte dose sur la warfarine, mais seulement une non infériorité.

Corollaire, nos patients bien équilibrés sous AVK n’auraient pas de bénéfice à attendre en termes de prévention des AVC et embolies systémiques d’une mise sous dabigatran vs warfarine.

La commission de transparence de la HAS a en tout cas jugé cette différence en faveur du dabigatran fort dosage, « de taille modeste (réduction du risque absolu de 1,1%) mais cliniquement pertinente »2.

Du côté de la tolérance maintenant, commençons d’abord par l’étude du risque hémorragique:

– au faible dosage de dabigatran, il y a eu moins d’hémorragie majeure4 ( RR 0.80 p=0.0026), moins d’hémorragies menaçant le pronostic vital5 ( RR 0.67 p=0.0001), moins d’hémorragie intra-cranienne ( RR 0.30 p<0.0001) et d’AVC hémorragique ( RR 0.31 p=0.0001), que sous warfarine, mais plus d’hémorragie gastro-intestinales ( RR 1.35 p<0.0001) toutes causes confondues sans cependant de sur-risque statistiquement significatif pour les hémorragies digestives menaçant le pronostic vital ( RR 1.17 p=0.3839).

Ainsi, le faible dosage, qui n’a pas prouvé de bénéfice par rapport aux AVK en termes de moindre incidence des AVC, présente dans cette étude un moindre risque hémorragique à l’exception des hémorragies digestives.

– concernant le dabigatran fort dosage maintenant (celui dont l’étude nous intéresse le plus car c’est à ce dosage qu’est attribuée une meilleure efficacité vs warfarine malgré les limites que nous avons signalé), l’étude Re-Ly retrouvait :

Absence de différence significative dans la survenue d’hémorragies majeures (RR 0.93 p=0.3146) entre dabigatran fort dosage et warfarine.
Moindre incidence sous dabigatran vs warfarine des hémorragies menaçant le pronostic vital (RR 0.80 p=0.0305), des hémorragies intra-craniennes (RR 0.41 p<0.0001) et des AVC hémorragiques ( RR 0.26 p<0.0001).
Enfin, sur-risque d’hémorragies digestives sous dabigatran vs warfarine (RR 1.52 p<0.0001) dont sur-risque concernant les hémorragies digestives menaçant le pronostic vital (RR 1.62 p=0.0038).

On retient donc moins d’hémorragies menaçant le pronostic vital et d’hémorragies cérébrales, mais sur-risque, dose dépendant, de saignement digestif, dont hémorragies digestives mettant en jeu je pronostic vital sous dabigatran fort dosage vs warfarine.

Ces éléments concernant le risque hémorragique en cours d’étude, sont cependant à confronter  aux éléments de pharmacovigilance issus de l’utilisation du produit sur le terrain (et non plus sur une population d’essai thérapeutique, classiquement mieux encadrée).

C’est cette pharmacovigilance internationale6 qui a conduit l’ANSM  à son alerte précédemment citée du printemps 20127 avec rappel des conditions d’utilisation. Devant ces signalements d’accidents hémorragiques, l’ANSM tenait à rappeler que « le traitement des complications thromboemboliques [de la FA] repose toujours sur les AVK et, en pratique, il n’y a pas d’argument pour changer le traitement des patients stabilisés sous un tel traitement ».

S’agissant de risque hémorragique, inconvénient de taille, on ne dispose pas d’outil de routine pour scorer le niveau d’anti-coagulation sous ces nouveaux médicaments anti-coagulants (ou plus précisément, il existe mais les valeurs normales étant  non définies cela ne sert à rien). Ceci est présenté par le fabricant comme un avantage (pas de surveillance biologique), j’y verrais plus un inconvénient ou alors faut-il se réjouir de quelque chose qu’on ignore ?

En cas d’accident hémorragique, on ne dispose pas de correcteur en cas de surdosage, contrairement aux AVK: c’est l’inconvénient majeur de cette molécule. En cas d’accident hémorragique grave, il faut donc attendre la clairance du produit, mettre en place des mesures de transfusion voire une épuration extra-rénale.

Concernant la fonction rénale, le fabricant présente volontiers l’élimination principale rénale comme une avancée; néanmoins, la plupart des patients ayant une Fibrillation Auriculaire étant des personnes âgées et polymédiquées, il semble s’agir plus d’un défaut que d’une qualité, il suffit de se rappeler dans notre pratique courante des multiples altérations de l’état général chez la personne âgée, avec déshydratation et insuffisance rénale fonctionnelle…

Du côté des interactions médicamenteuses, il y a majoration du risque hémorragique en cas d’association à un inhibiteur de la glycoprotéine-P (Gp-P). Parmi ceux-ci, on compte notamment l’amiodarone et le vérapamil. A noter que l’interaction avec l’amiodarone n’est malheureusement marquée dans la RCP qu’en « précaution d’emploi » alors qu’il y a contre indication entre dabigatran et la tristement célèbre dronédarone depuis décision de l’EMA en été 2012.

Les AVK sont loin d’être la panacée du coté des interactions médicamenteuses, mais la molécule étant plus ancienne, on peut s’attendre à ce que celles-ci soient également mieux connues et maitrisées par les prescripteurs.

Alerte préoccupante, l’étude Re-Ly avait montré un surcroît de risque d’infarctus du myocarde (IDM) chez les patients traités par dabigatran par rapport à ceux traités par warfarine, et ce, sans effet dose. Ainsi, le taux d’IDM symptomatique a été statistiquement plus élevé sous dabigatran fort dosage que sous warfarine (RR 1.38 p=0.0491) ; le taux annuel d’IDM (symptomatique et silencieux) a été numériquement plus important dans les deux groupes dabigatran que dans le groupe warfarine mais cette différence n’était pas statistiquement significative (dabigatran 110: RR 1.29 p=0.0929 et dabigatran 150 :  RR 1.27 p=0.1240). Ce sur risque est apparu dès 3 mois d’utilisation et jusqu’à 23 mois de suivi.
Ce sur-risque semble confirmé par méta analyse menée par le Centre Régional de Pharmaco-Vigilance de Tours et publié dans le BIP-318.

Tous ces éléments sont à mettre en balance avec le confort pour le patient d’éviter une prise de sang par mois pour contrôle d’INR qui est le rythme habituel de surveillance sous AVK équilibré.

Aux vues de l’ensemble de ces éléments, il me semble que pour l’heure la prescription du dabigatran (pradaxa°) devrait être très parcimonieuse, en attendant d’avoir plus de recul notamment sur les risques hémorragiques et coronariens, et à éviter chez la personne âgée fragilisée et déjà trop souvent polymédiquée (notons ici que les patients âgés de plus de 80 ans ne représentaient que 16% des patients inclus dans l’étude Re-Ly). Peut-être a-t-il une place chez le patient jeune sans comorbidité, pour son confort d’utilisation et son potentiel gain en termes d’incidence des AVC, après discussion avec le patient des bénéfices et risques encourus ? Il ne me semble pas avoir de place en situation d’urgence qui exclue trop souvent la délivrance et la réception d’une information claire sur la balance bénéfice risque d’un médicament. Il n’a pour l’heure pas non plus de place en substitution d’un traitement AVK bien équilibré7.

Rappelons pour finir que la Commission de la Transparence de la HAS avait quant à elle conclut son évaluation du dabigatran dans la FA en ASMR V, soit absence d’amélioration du service médical rendu par rapport aux AVK.

 

Rivaroxaban (xarelto°)  en traitement préventif des complications emboliques de la FA non valvulaire et en traitement curatif de la thrombose veineuse profonde :

Pour ce qui est du rivaroxaban (xarelto°), l’étude de la balance bénéfice-risque est plus simple.

En traitement curatif de la TVP9, il n’y a aucune supériorité démontrée vs héparine et relai warfarine: mêmes arguments concernant le risque hémorragique non quantifiable, et en cas d’accident hémorragique, absence d’antidote. A mettre en balance avec le bénéfice maigre d’éviter environ 1 semaine de piqure par HBPM (puisque relai précoce AVK indiqué) et ensuite une prise de sang INR par mois.

Quant à l’utilisation du rivaroxaban en prévention des complications emboliques de la FA non valvulaire, l’étude randomisée de non infériorité ROCKET-AF, rivaroxaban vs warfarine, qui a le mérite d’avoir été menée en double aveugle contrairement à l’étude Re-Ly, n’a montré aucune supériorité du rivaroxaban sur la warfarine mais seulement sa non-infériorité (même critère principal de jugement que dans Re-Ly : survenue d’AVC (ischémique ou hémorragique) et embolies systémiques).
On peut regretter l’absence d’étude dabigatran vs rivaroxaban.

Pour conclure donc, si le dabigatran peut éventuellement se discuter dans cette indication, le rivaroxaban n’a prouvé que sa non-infériorité vs warfarine et il n’y a pas d’argument pour le prescrire.

Voilà où j’en suis, pour l’heure, dans ma réflexion autour de ces deux molécules.

Tous les commentaires sont les bienvenus.

Et pour conclure, une petite histoire : un membre de ma famille, proche, et plutôt intelligente, m’affirmait à Noël que ce n’était pas possible que de nouvelles molécules soient mises sur le marché alors qu’elles ne font pas mieux que ce qui existe déjà. Cela lui semblait trop « énorme », je devais me tromper.

… Et pourtant…

 

Elodie Vallet

 

 

Pour mémoire :

Pradaxa° 110 et 150 : compter 75 euros pour 30 jours de traitement.

                                (1 boite de 60 cp coûtant 75 euros et le traitement s’administrant en 2cp par jour)

Xarelto° 15 et 20mg : compter 71euros pour 28cp

                                A noter, 2 cp par jour les 3 premières semaines dans le traitement de la TVP, donc surcoût le premier mois.

Coumadine° (warfarine) 2mg : 2,43/20cp soit 3,24/30cp

                                    5mg 6,75/30cp

 

J’avoue que j’ignore ce que coûte une prise de sang INR par mois mais je pense que c’est quand même moins de 70 euros, et il ne faut pas oublier le contrôle de la fonction rénale avec les nouveaux anticoagulants oraux…

 


  1. Avis de la commission de la transparence du 14 mars 2012 pour Xarelto° 15 et 20mg, consultable en ligne []
  2. Avis de la commission de la transparence du 29 février 2012 pour Pradaxa 110 et 150mg, consultable en ligne [] []
  3. Dabigatran et fibrillation auriculaire : une alternative à la warfarine, dans certains cas. La Revue Prescrire décembre 2011/ tome 31 N°338 []

  4. L’hémorragie majeure a été définie par une réduction du taux d’hémoglobine d’au moins 20 g/L, une hémorragie entraînant une transfusion d’au moins 2 unités de sang ou de culots globulaires, une hémorragie symptomatique intraoculaire, intracrânienne, intrarachidienne ou intramusculaire associée à un syndrome des loges, une hémorragie rétropéritonéale, intra-articulaire ou péricardique. []
  5. Les hémorragies majeures ont été considérées comme menaçant le pronostic vital dans les situations suivantes : hémorragie fatale ; hémorragie intracrânienne symptomatique ; réduction du taux d’hémoglobine d’au moins 50 g/L ou nécessitant une transfusion d’au moins 4 unités de sang ou de culots globulaires ou nécessitant une intervention chirurgicale; une hémorragie associée à une hypotension nécessitant le recours à des agents inotropes intraveineux []
  6. Dabigatran : hémorragies graves parfois mortelles. La revue Prescrire novembre 2012/tome 32 N° 349 []
  7. Point d’information ANSM d’avril 2012 : Les nouveaux anti-coagulants oraux dabigatran et rivaroxaban) dans la fibrillation auriculaire : ce qu’il faut savoir. Consultable en ligne [] []
  8. BIP31.fr 2012, 19, (3), 31-43 []
  9. Rivaroxaban (Xarelto°) en traitement d’une thrombose veineuse profonde et en prévention des récidives. Pas mieux qu’une HBPM suivie de la warfarine. La Revue Prescrire Juillet 2012/Tome 32 N°345. []

13 Commentaires

  1. Cossino dit :

    Super

    Un grand merci pour cette publication .
    Je m’interroge moi même sur l’intérêt de ces nouveaux médicaments qui semblent bénéficier d’un marketing sans précédent de la part de l’industrie pharmaceutique

  2. Nicot dit :

    Elodie,
    Merci pour cette analyse très bien écrite, qui plus est mise en perspective avec la prescription au quotidien.
    Philippe Nicot

  3. docplancher dit :

    Beau rappel qui reprend en gros ce que j’ai lu dans Prescrire °, à savoir que les indications réelles de ses molécules sont …quasi inexistantes.Et pourtant je vois les cardio et les angiologues en prescrire  » largua manu « , peut-ètre ne lisent-ils pas Prescrire° .Je pense que malheureusement les spé en ville ou à l’hopital sont beaucoup trop à l’écoute du discours des commerciaux de big pharma

  4. Harriague Jean-Baptiste dit :

    Merci Elodie pour ton analyse.
    Un extrait vidéo de la matinale de pharmacologie (novembre 2012) sur les nouveaux anticoagulants oraux:

  5. Nathalie Péronnet Salaün dit :

    Le dabigatran (Pradaxa°) et le rivaroxaban (Xarelto°) font l’objet d’un Plan de Gestion des Risques (PGR), et en complément du PGR européen, l’Afssaps (à présent ANSM) a mis en place un suivi national de pharmacovigilance. Nous nous proposons dans le cadre du forum de Voix Médicales de recueillir sous forme anonymisée et datée les déclarations adressées au centre de pharamacovigilance : http://www.voixmedicales.fr/forum/viewforum.php?id=26

  6. Harriague Jean-Baptiste dit :

    Synthèse minerva (mars 2013):
    http://www.minerva-ebm.be/fr/thematicfile.asp?id=2

    1. Elodie dit :

      Merci bcp JB pour la mise en ligne de cette synthèse Minerva.
      Des tableaux très didactiques pour se faire un avis sur l’intérêt des NAO dans leurs diverses indications.

  7. Giron joseph dit :

    Depuis 1986 j’avais le previscan comme a v k .Avec de contrôles mensuels ou par quinzaine. J’arrivais à avoir un inr >à 2.
    Au cours d’une hospitalisation,un cardiologue m’a remplacè le previscan par le xarelto.Celà fait 50jours que je prends ce médicament et depuis plus de 20 jours je souffre beaucoup des articulations qui sont brulantes et surtout la nuit.Je pense que le xarelto en est la cause?je vais demander au mèdecin de revenir au prèviscan.

    1. wasniewski dit :

      Bonjour
      Devant l’apparition de troubles de la santé, suite à la prescription d’un nouveau médicament, il est parfaitement légitime de s’interroger sur le lien de causalité.
      Vous avez donc tout-à-fait raison d’en discuter avec votre médecin traitant, afin de définir ensemble, le traitement le mieux adapté à votre état.

  8. coisne dit :

    Bonjour
    Mon cardiologue m’a prescris du PRADAXA 150 , mais mon médecin traitant refuserait de m’en prescrire , s’il avait à le faire , mais surtout ne me soigne désormais pratiquemment plus , prétextant qu’il ne peut plus rien me donner à cause de ce Pradaxa . Terriblement fâcheux .

  9. démotier dit :

    bonsoir
    ma mère est décédée il y a un an d’une hémorragie cérébrale
    elle était sous préviscan depuis des années
    moins de trois semaines avant son décès, son médecin avait changé le préviscan en prescrivant le xarelto
    le doute est fort quant au lien avec ce nouveau médicament

  10. CADO dit :

    Suite une embolie pulmonaire le cardiologue de l’hôpital m’a prescrit du Xarelto 20 mgr le 19 février 2014.
    Le 1 mai 2014 j’urine du sang bien épais.b
    Affolé, je téléphone à un cardiologue de cette établissement qui me conseille de continuer et surtout de ne pas arrêter le traitement, malgré l’hémorragie.
    De mon propre chef, je me rapproche auprès d’un urologue d’une clinique et ce dernier est outré de la réponse qui m’a été donnée par le cardiologue.
    Il me conseille de me rendre chez mon généraliste.
    Après examen de sang et d’urine, si un médecin me lit, examen direct et cytologie le résultat est de 300 Millions, alors que la norme doit être inférieur à dix mille.
    Je dis merci à mon généraliste qui a pris la bonne décision de stopper la prise du xarelto et l’arrêt au bout de quelques heures de cette hémorragie impressionnante.
    En remplacement, il m’a prescrit des injections de lovenox pendant une semaine puis la prise orale d’un autre anticoagulant plus surveillé grâce à des prises de sang.

    Attention xarelto, danger…

  11. Bouget Denise dit :

    Bonsoir,
    Mon cardiologue vient de me prescrire Xarelto pour éviter de faire les prises de sang de contrôle pour mon INR.
    Heureusement, au laboratoire on m’avait prévenu de son danger, et ce matin, mon généraliste m’a confirmé qu’il était totalement contre. Ouf…
    Je trouve honteux que l’on puisses prescrire de tels médicaments..