Fibrillation atriale, comment choisir l’anticoagulant ?

Mr L. 75 ans a dans ses ATCD un épisode de fibrillation atriale. Je suis son médecin traitant depuis peu et je me pose la question d’un éventuel traitement par anti-coagulant. Il est très inquiet pour sa santé, pas toujours facile à « gérer ». Je n’ai pas réellement envie de me lancer dans le suivi de son TP-INR mais la rédaction du SCRIPT1 que son cas a induit me montre qu’un traitement anti-coagulant doit être envisagé dans le cadre de la prévention d’un accident vasculaire cérébral (AVC). Après échange de courriers avec le cardiologue, ce traitement par anti-vitamine K (AVK) est mis en route. Le cardiologue aurait préféré un nouvel anti-coagulant oral, mais aucun n’avait, à cette date, d’autorisation de mise sur le marché pour cette indication.

Finalement mes craintes d’un suivi difficile de l’anti-coagulation étaient infondées. Je fixe un objectif d’INR entre 2 et 2,52 , le patient se déplace au cabinet afin de montrer ses résultats et d’ajuster le traitement quand nécessaire. À distance de la mise en route de ce traitement anti-coagulant le suivi est simple, les modifications posologiques ne sont nécessaires qu’en cas de changement de la thérapeutique associée ou des habitudes alimentaires du patient.

Dans les mois qui ont suivi le cas de Mr L. cité ci-dessus, j’ai été amené à prendre en charge Mme K, 70 ans, et Mme C, 53 ans, toutes deux relevant d’une mise sous traitement anti-coagulant par AVK3 . Pour Mme K. j’initie le traitement après avis cardiologique, pour Mme C. le traitement est débuté au cours d’une hospitalisation et sans que j’en sois informée. La mise en place du suivi de ce traitement se fera dans l’urgence en sortie d’hospitalisation. Ces deux patientes ne comprennent pas le français ni ne le parlent, mais toutes les deux ont des filles dévouées. Avec elles ce sera une gestion téléphonique.

En février 2012 le dabigatran etexilate (Pradaxa°), puis en mars 2012 le rivaroxaban (Xarelto°), Nouveaux Anticoagulants Oraux (NACO), obtiennent l’autorisation de mise sur le marché (AMM)4 et le remboursement par la Sécurité sociale pour l’indication5 : « prévention des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques chez les patients adultes atteints d’une fibrillation atriale non valvulaire et présentant un ou plusieurs facteurs de risque ».

Les données de la science me conduisent à décider que je ne prescrirai pas ces NACO.

Mais voilà que je reçois le numéro d’avril 2013 de la revue Médecine, revue non financée par l’industrie pharmaceutique, avec un article « Nouveaux anticoagulants dans la prise en charge de la pathologie thromboembolique veineuse et du risque thromboembolique de la fibrillation atriale non valvulaire : devoir d’information », article écrit par 5 médecins hospitaliers, recevant par ailleurs des honoraires des laboratoires pharmaceutiques commercialisant ces molécules, et dans lequel il est écrit dès la première phrase : « Les nouveaux anticoagulants vont bouleverser nos habitudes dans la prise en charge de la pathologie thromboembolique veineuse et du risque thromboembolique de la fibrillation atriale non valvulaire (FA) ». Me posant alors la question du bien-fondé de mon opinion sur les NACO je lis soigneusement cet article.

Voici mon analyse :

« La FA est une cause majeure d’accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques (infarctus cérébral) et ces accidents sont souvent sévères. Le traitement anticoagulant par AVK diminue de deux tiers ce risque et le bénéfice absolu est d’autant plus important que le patient a un risque thromboembolique élevé, risque qui peut être évalué par les scores CHADS2 et CHA2DS2VASc ».
Ceci rejoint tout à fait la conclusion de notre SCRIPT6

«Cependant, dans cette indication, les AVK présentent de nombreux inconvénients (fenêtre thérapeutique étroite, variabilité de la réponse, lenteur d’action, nécessité de contrôles biologiques fréquents, nombreuses interactions médicamenteuses et alimentaires, risque de complications hémorragique ».
Les NACO apportent-ils réellement un plus par rapport à ces « nombreux inconvénients » ?

« Ces inconvénients aboutissent à une sous-utilisation des AVK, et paradoxalement cette sous-utilisation est plus importante dans des populations à très haut risque embolique, comme les sujets les plus âgés ».
Les sujets âgés font effectivement partie de la population à risque thromboembolique élevé: un âge supérieur à 65 ans = 1 point et un âge supérieur à 74 ans = 2 points pour le score CHA2DS2VASc et la décision d’une anti-coagulation orale doit-être posée dès 1 point à ce score. Mais ils font aussi partie de la population à risque hémorragique élevé : pour le score HAS-BLED, qui détermine le risque de saignement, un âge supérieur à 65 ans = 1 point. Le raisonnement des auteurs de l’article n’est-il pas partial ? Les AVK sont-ils sous-utilisés du fait de leurs « inconvénients », ou plutôt du fait que l’indication ou la contre-indication d’un traitement anticoagulant reposant sur la détermination du score CHA2DS2VASc mais aussi sur la détermination du risque de saignement avec le score HAS-BLED, cette contre-indication est souvent posée dans cette population ?

 « Les avantages des nouveaux anticoagulants sont nombreux. La prise journalière sans nécessité d’adapter la dose à un dosage biologique constitue le principal avantage ».
Dans la vraie vie, l’adaptation du dosage des AVK en ciblant une cible d’INR entre 2 et 2,5 n’est, de fait, nécessaire qu’au début du traitement, puis essentiellement en cas d’introduction d’un traitement associé ou de modification d’habitudes alimentaires agissant sur l’activité anti-coagulante des AVK.
De plus le fait de ne pas avoir de dosage biologique de l’activité anti-coagulante de ces traitements n’est-il pas plutôt un danger qu’un avantage, surtout dans les populations les plus à risque de saignement que sont les sujets âgés de 75 ans et plus et les insuffisants rénaux, même légers ?7

 

 « L’interaction entre le régime alimentaire et les nouveaux traitements anticoagulants n’est plus aussi problématique qu’avec les antagonistes de la vitamine K ». Certes.

« Néanmoins, les interactions médicamenteuses ne sont pas complètement résolues et doivent être connues ».
Le terme « pas complètement résolues » est un euphémisme :

Interactions communes avec les AVK :

  • agent antiplaquettaire : clopidogrel, prasugel, ticagrelor ;
  • antifongiques azolés : kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole ;
  • anticonvulsivants inducteurs : carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital ;
  • antibactériens : tifampicine, clarithromycine ;
  • plate : millepertuis (hypericum perforatum ou St John’s Wort) ;
  • inhibiteurs des protéases : ritonavir… ;
  • AINS : tous (ibuprofène, naproxene, diclofénac…) y compris les inhibiteurs sélectif de la COX-2 (célécoxib, étoricoxib, parécoxib…) ;
  • Aspirine : quelle que soit l’indication et la dose.

Interactions médicamenteuses spécifiques au dabigatran :

  • anti-arythmiques : amiodarone, dronadérone, quinidine, vérapamil ;
  • médicaments de la transplantation : ciclosporine, tacrolimus.8 .

Il est important de noter que l’amiodarone est très souvent co-prescrite en cas de fibrillation atriale.
De plus les NACO étant des molécules récemment commercialisées, des interactions médicamenteuses, augmentant ou diminuant leur action anti-coagulante, risquent d’être découvertes dans les années à venir, comme, par exemple, cela a été le cas pour le clopidogrel (Plavix°)9

« Il faut donc mettre en garde les médecins prescripteurs (toutes spécialités confondues) quant à l’utilisation de ces nouveaux anticoagulants sans pour autant avoir un discours alarmiste, mais bien au contraire un discours éducatif. Les AVK existent depuis plus de 50 ans et leur prescription n’est toujours pas très bien comprise à la fois des médecins prescripteurs et des patients. Alors, soyons pour une fois efficace ! »… « Dans ces pathologies complexes et graves, ces nouveaux médicaments ne dispensent pas de l’éducation thérapeutique (qui n’était pas ou très mal faite en France avec les AVK, expliquant pourquoi notre pays est aussi mauvais par rapport à ses voisins dans le maniement des AVK) ».
Alors là mon questionnement est grand ! Pourquoi ce plaidoyer pour ces nouvelles molécules ? Pourquoi ne pas se questionner sur la « non efficacité » des traitements AVK depuis 50 ans et le déficit en éducation thérapeutique, et pourquoi tout à coup être efficace et éducatif ?
Et surtout pourquoi les auteurs n’étayent ces affirmations d’aucune référence scientifique ?.

 «Oui, les nouveaux anticoagulants conservent un risque hémorragique, le sous-estimer en pensant qu’il serait inférieur à celui des AVK serait une faute. Certains augmentent le risque d’hémorragies digestives par rapport aux AVK, mais tous sont associés à un moindre risque d’hémorragies intra-cérébrales au cours de la FA ».
Or le risque d’hémorragies gastro-intestinales majeures a été plus élevé avec dabigatran 300mg/j qu’avec la warfarine principalement chez les personnes âgées de plus de 75 ans. Ce risque, justifie la dose quotidienne de 220 mg/j de dabigatran préconisée selon le RCP mais pose la question de la transposabilité des résultats de l’étude RE-LY dans cette population10 qui d’après cet article est pourtant sous traitée.
Et l’incidence des hémorragies gastro-intestinales a été plus élevée sous rivaroxaban (Xarelto°) que sous warfarine11 .

 « Toute la filière médicale du patient doit-être formée à ces nouveaux anticoagulants : médecin généraliste »… « absence de contrôle biologique »… « absence d’antidote spécifique ».
Effectivement il est nécessaire d’informer le patient des signes évocateurs d’un saignement (fatigue, pâleur, dyspnée, hématomes, anémie…) et de la nécessité d’en informer un médecin. Et là se pose la question de savoir quel médecin le patient devra informer de ces signes évocateurs, d’autant qu’il n’existe ni contrôle biologique du niveau d’anti-coagulation, ni antidote en cas d’hémorragie, et qu’un contact rapide avec un médecin est donc fondamental. N’est-ce pas le médecin de famille qui sera amené à gérer ces situations ? Mais alors la décision de la mise en route d’un traitement anticoagulant et du choix de cet anticoagulant (AVK ou NACO) ne doit-il pas impérativement être pris non seulement en concertation avec un patient dûment informé du bénéfice/risque de chacune des deux thérapeutiques mais aussi avec le médecin traitant qui aura à gérer les situations d’urgence?

« Devons-nous substituer les patients dont le traitement AVK est bien toléré et bien équilibré par une nouvelle molécule ? La réponse intuitive est sans ambiguïté : non, c’est la recommandation des autorités. Pourtant, au cours d’études, ce sont les centres qui conduisaient le mieux les traitements AVK qui avaient également les meilleurs résultats avec les nouveaux anticoagulants, probablement car ce sont les patients les mieux éduqués aux anticoagulants et les plus observants à leur traitement ».
Oui l’anti-coagulation est une question d’éducation des patients et de suivi. Alors plutôt que de prôner la substitution des AVK par les NACO pour les patients dont le traitement est bien conduit, pourquoi ne pas s’interroger sur les raisons du mauvais suivi d’un certain nombre de traitements par AVK afin de trouver des solutions adaptées.
De plus, pour substituer un AVK par le dabigatran l’INR devant être ≤ 2 et pour substituer un AVK par le rivaroxaban l’INR devant être ≤ 3 (résumé des caractéristiques du produit RCP), la multiplication de telles substitutions ne peut qu’augmenter le risque de mésusage par non respect du RCP avec les conséquences néfastes induites.

 « Le coût de ces nouvelles molécules est élevé par rapport au coût direct des AVK (qui est particulièrement faible). Cependant, en réduisant les complications hémorragiques (notamment intra-cérébrales au cours du traitement de la FA) de coût indirect élevé (handicaps, journée d’hospitalisation, décès) mais pas tellement les dosages biologiques (dont le coût n’est que marginal dans le coût global d’un traitement AVK), ils peuvent s’ils sont bien utilisés (en minimisant les complications de mésusage) contribuer à la réduction du coût de santé ».
Comment est-il possible de parler de réduction de coût sur le seul fait que, dans les deux études ayant permis d’accorder l’AMM à ces deux molécules, le risque d’hémorragie cérébral était certes diminué, mais les accidents hémorragiques intestinaux, et notamment les accidents majeurs, étaient augmentés, et principalement dans la population la plus âgée, et alors même que ces AMM ont été octroyées début 2012, qu’elles relèvent toutes les deux d’un plan de gestion des risques dont nous n’avons, à ce jour, pas de résultat ?

 « Des études médico-économiques futures sont souhaitables pour mieux évaluer ce surcoût initial et le rapport coût/bénéfice dans la vraie vie et pas seulement en projection à partir des essais ».
Certes mais dans ma vraie vie de médecin de famille, pour les patients dont je suis le médecin traitant, je refuse à ce jour, de prendre un tel risque.

 

Nathalie Péronnet-Salaün.

 

Post Scriptum :

Pour ceux qui voudraient passer d’un traitement par NACO aux AVK :

Passage de Pradaxa° aux antagonistes de la vitamine K (AVK)12 :

L’initiation d’un traitement par AVK doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (ClCr), comme suit :

  • ClCr ≥ 50 mL/min, les AVK doivent être débutés 3 jours avant l’arrêt du dabigatran etexilate
  • ClCr ≥ 30 < 50 mL/min, les AVK doivent être débutés 2 jours avant l’arrêt du dabigatran etexilate

Pradaxa peut contribuer à l’augmentation de l’INR. Par conséquent, avant toute mesure de l’INR, un délai d’au moins deux jours doit être respecté après la dernière prise de Pradaxa.

Relais de Xarelto par les anti-vitamine K (AVK)13 :

Il existe un risque d’anti-coagulation inadéquate lors du relais de Xarelto par les AVK. Une anticoagulation continue adéquate doit être assurée lors du relais par un autre anticoagulant. Il est à noter que Xarelto peut contribuer à l’élévation de l’INR.
En cas de relais de Xarelto par un AVK, l’AVK doit être administré conjointement jusqu’à ce que l’INR soit ≥ 2,0. Lors des deux premiers jours du relais, l’AVK doit être utilisé à sa posologie initiale standard, puis la posologie doit être adaptée sur la base des mesures de l’INR. Lorsque les patients reçoivent simultanément Xarelto et l’AVK, l’INR doit être mesuré au moins 24 heures après la dernière dose de Xarelto et avant la dose suivante. Une fois le traitement par Xarelto interrompu, des mesures fiables de l’INR peuvent être obtenues 24 au moins après la dernière dose de Xarelto.

 

 

  1. En cas de fibrillation auriculaire chez un patient âgé de 75 ans ou plus, l’indication d’une anticoagulation orale doit être posée []
  2. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Atrial fibrillation: national clinical guideline for management in primary and secondary care. London: Royal College of Physicians, 2006 []
  3. anticoagulation orale en cas de fibrillation auriculaire []
  4. RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT. PRADAXA. RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT. XARELTO []
  5. COMMISSION DE LA TRANSPARENCE. AVIS. 29 février 2012 : Dabigatran etexilate-Pradaxa°. COMISSION DE LA TRANSPARENCE. AVIS. 14 mars 2012 : Rivaroxaban-Xarelto° []
  6. En cas de fibrillation auriculaire chez un patient âgé de 75 ans ou plus, l’indication d’une anticoagulation orale doit être posée []
  7. Les nouveaux anticoagulants oraux (dabigatrant et rivaroxaban) dans la fibrillations auriculaire : ce qu’il faut savoir- Point d’information. ansm 26/04/2012 []
  8. Les nouveaux anticoagulants oraux (dabigatran et rivaroxaban) dans le fibrillation auriculaire : ce qu’il faut savoir. Point d’information []
  9. La prise concomitante de Plavix° (clopidogrel) et d’inihibteur de la pompe à proton doit être évitée, sauf en cas de nécessité absolue. Le clopidogrel peut être moins efficace chez les patients prenant cette asssociation. ansm, Paris le 29 octobre 2009 []
  10. HAS. COMMISSION DE LA TRANSPARENCE. AVIS. 29 février 2012. Dabigatran. Pradaxa° []
  11. HAS. COMMISSION DE LA TRANSPARENCE. AVIS. 14 mars 2012. Rivaroxaban. Xarelto° []
  12. RCP []
  13. RCP []

2 Commentaires

  1. @DocSynOck dit :

    Bonjour,

    Un autre élément de choix que je trouve important concerne les patients difficilement gerable.

    J’entends souvent  »ils prendront mieux leur traitement si pas de prise de sang ». Sauf que ces patients là s’illustre souvent par un observance très aléatoire et incertaine. Et pour un anticoagulant je trouve ça riqué.

    Au moins avec l’inr on a un moyen de surveillance objectif et qui (mon avis est très subjectif) les implique un peu plus dans la prise en charge de leur pathologie.

  2. Nathalie Péronnet Salaün dit :

    Dans l’étude RELY l’incidence annuelle des infarctus du myocarde (IDM) a été plus élevée avec dabigatran (Pradaxa°) 220mg/j et 300 mg/j (0,82% et 0,81%) qu’avec warfarine (0,64%). Cette augmentation a été qualifiée de non statistiquement significative par la commission de transparence : http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2012-03/pradaxa_15022012_avis_ct10749.pdf
    Deux analyses indépendantes semblent confirmer ce sur-risque d’IDM avec le dabigatran versus placebo et dabigatran versus warfarine. Ces analyses montrent une augmentation de ce risque de 48 à 70% :
    Sipahi I, Celik S, Akyol A. Letter to the editor: Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in « realworld » patients with atrial fibrillation by Larsen et al. J Am Coll Cardiol 2013; DOI: 10.1016/j.jacc.2013.05.066.
    Douxfils J, Buckinx F, Mullier F, et al. Effect of dabigatran etexilate on the risk of myocardial infarction and other cardiac events: a systematic review and updated dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. 2013 Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis; July 1, 2013; Amsterdam, the Netherlands. Oral communication 2.4.