Cholestérol et statines en 2013

Voix Médicales présente ce remarquable travail de Philippe Nicot.
Bien qu’ouvert à tous, il sera surtout utile aux praticiens et à ceux qui sont chargés de la formation tant initiale que continue.

Introduction à ce dossier documentaire :

Il a été réalisé entre le 01 et le 28 février 2013 à partir de recherche systématique dans Pubmed, des revues systématiques et des méta-analyses, ainsi qu’auprès de sources documentaires que je remercie pour leurs aides, leurs conseils et relectures dont Sylvain Duval (du Formindep), François Pesty (du Formindep), Dominique Dupagne (Atoute) et Jean Pierre Vallée (Rédacteur en chef de la Revue Médecine). Initialement réalisé pour répondre à des interviews dans le JDD, Europe 1 et France Bleue, le dossier a été complété pour répondre à une demande spécifique du Département de Médecine Générale de la Faculté de Médecine de Limoges, précédée d’une première demande en 2010. Le dossier est réalisé de manière bénévole, et les frais de documentation sont intégralement supportés par le Docteur Philippe Nicot.

 

Plan :

Chapitre I : Validité de la théorie du Cholestérol (CHO) : une théorie qui s’effondre ?

Chapitre II : Quel est le risque cardio-vasculaire des Français ?

Chapitre III : Quelles sont les données scientifiques ?

Chapitre IV : Le marché des statines. L’influence des firmes pharmaceutiques.

Conclusion

 

 

Chapitre I : Validité de la théorie du Cholestérol (CHO) : une théorie qui s’effondre ?

Il existe deux cholestérol (CHO), l’alimentaire (ChA) et le sanguin (ChS). Notre bile sait gérer les excès de ChA. Seule une petite partie de la population semblerait réagir à un excès de ChA. Ce sont des « répondeurs ». Notre CHO est entre 60 et 80% fabriqué par notre organisme. L’organisme va donc réguler un niveau constant de CHO pour son équilibre interne, et évacuera +/- le ChA. C’est une molécule indispensable, intervenant dans la stabilité des membranes cellulaires, la fabrication d’hormones stéroïdes, la fabrication de vitamine D, et qui participe de manière primordiale au fonctionnement des synapses. Le LDL est le livreur du CHO aux cellules qui en ont besoin, tandis que le HDL est le recycleur qui véhicule le CHO en trop vers le foie pour être éliminé dans la bile. La catégorisation en bon et mauvais repose sur des observations épidémiologiques dont nous analysons la validité.1

1.1   Les études qui ont installées scientifiquement la théorie du CHO : trois études aux résultats falsifiés?2

1.1.1. L’étude des 6 pays. Ancel Keys 1953 :

1.1.1.1.  Étude comparative de 6 pays, compare la mortalité cardiovasculaire dans 6 populations où la mise à disposition de graisse animale variait. La mortalité étant 5 à 6 fois plus importante dans les pays qui avaient à disposition la plus importante part de graisses animales.

1.1.1.2. Étude fausse car la quantité de graisse ingérée n’était pas étudiée.

1.1.1.3. Erreur de classification de morts par infarctus qui étaient mort d’autres causes.  Sélection des 6 pays qui correspondaient à la théorie de Keys oubliant 16 autres pays.

1.1.2  L’étude des 7 pays. Ancel Keys 1970 à 1985 :

1.1.2.1. Affirme la responsabilité majeure du CHO dans la mortalité cardio-vasculaire.

1.1.2.2. Quinze cohortes de 11579 sujets avec une mortalité cumulée sur 15 ans de 16% (1830 décès). Élévation de 4% à 24% entre 1,3 et 3,3 g/l de CHO, soit 1% par 0,1 g/l d’augmentation de CHO.

1.1.2.3. Résultats FAUX, car 5 des 7 pays ont des courbes CHO/mortalité cardiaque presque horizontale. Dans chacun de ces 5 pays il n’y a aucun lien entre les deux variables.

1.1.3 L’étude de Framingham débutée dans les années 1950 :

1.1.3.1. Le résultat montre que le lien est très faible entre CHO et maladie CV. Lien qui n’existe que chez des hommes jeunes et de moins de 50 ans.

1.1.3.2. Le résultat sera effacé de la publication du JAMA en 1964, suite au refus des administrateurs du National Institutes of Health

1.13.3. Il est exhumé par le journaliste Gary Taubes (in Good Calories, Bad Calories. 2008. Lire les notes ici : http://lowerthought.files.wordpress.com/2012/06/notes-to-good-calories-bad-calories.pdf )

1.2. Des études épidémiologiques négatives dont les résultats sont dissimulés

1.2.1 Etude d’Oslo 1980-84. Baisse de la mortalité si les HDL sont basses

1.2.2 Etude BHS (BMJ 1986) « Low HDL is not a major risk factor »

1.2.3 Etude post-hoc de TNT, auteurs financés par les firmes fabricantes de statines. Une conclusion qui affirme le rôle du HDL. Alors que le résultat dans le texte l’invalide. C’est-à-dire un résultat  statistiquement significatif tiré par les cheveux, mais sans association avec le taux de LDL et sans traduction clinique. La figure 2 montre des pourcentages  similaires de risque à 5 ans quelque soient les niveaux de HDL. : « In a multivariate model (Fig. 2A), the quintile of HDL cholesterol level was of borderline significance as a predictor of major cardiovascular events (P=0.05), with no evidence of interaction with the quintile of LDL cholesterol level (P=0.67)”. A lire sur: http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa064278

1.3 Des médicaments hypocholestérolémiants sans effets sur la mortalité totale (fibrates)

1.3.1 Mallah MA et all Circulation 2006, méta-analyse. Sur : http://circ.ahajournals.org/cgi/content/meeting_abstract/114/18_MeetingAbstracts/II_289-a

1.3.2, Abourbih et all Am J Med 2009, méta-analyse. Sur : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19698935

1.4 Les statines, puissant hypocholestérolémiants avec des effets indépendants de la baisse de CHO.

1.4.1 En 2006, première remise en question sérieuse par Hayward dans les Annals of Internal Medicine. Sur : http://annals.org/article.aspx?articleid=729152

1.4.2 En 2012, dans Circulation, Hayward précise 3 points qui font la controverse sur le traitement d’objectifs de LDL. Sur : http://circoutcomes.ahajournals.org/content/5/1/2.full

1.4.2.1 Il n’y a pas de base scientifique au traitement de niveau de LDL à atteindre.

Voir également  l’article de John Abramson : Are Lipid lowering (Statins) Guidelines Evidence-Based? http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2807%2960084-1/fulltext

1.4.2.2 La sécurité à traiter des niveaux de LDL n’a jamais été prouvée.

1.4.2.3 Un modèle fondé sur une approche du risque cardio-vasculaire globale est plus simple, plus sure et plus efficiente.

1.5 Des médicaments qui font monter le Bon CHO (HDL) et qui entrainent une surmortalité.

1.5.1. La Niacine, fait monter le HDL, en même temps que la mortalité. L’essai est arrêté à l’analyse intermédiaire à 3 ans.  Patient déjà traité par statines. AIM-HIGH NEJM 2011. Sur : http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1107579

1.5.2. Les CETP (Cholesteryl Transfer Esther Protein ), l’Ezetimibe, ajouté à la simvastatine, fait baisser plus le LDL et monter le HDL sans aucun effet clinique :

1.5.2.1. Dans ENHANCE (publié sous la menace des autorités après l’affaire Vioxx) : http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa0800742

Chapitre II : Quel est le risque cardio-vasculaire des Français ?

2.1 Le risque observé comparativement aux autres pays :

En 2011, dans la revue Circulation était publiée une actualisation d’une analyse comparative des données de mortalités cardio-vasculaires dans les différents pays, Page 47 sur : http://circ.ahajournals.org/content/123/4/e18.full.pdf+html

Les français ont avec les australiens le plus faible taux de mortalité CV 145/100 000, soit 1,8 fois moins que les américains (262/ 100 000).

Les françaises ont la mortalité CV la plus basse (51/100 000), 2,6 fois moins que les américaines (131/100 000).

Ou représenté autrement:

mort_coro

2.2 Un calcul de l’estimation du risque existe-il en France ?

Non. Les calculs sont issus des équations de Framingham qui souffrent de plusieurs défauts, notamment d’avoir été conçu pour des populations nord-américaines dont le risque est deux fois supérieur au risque français et parce qu’ils ne font pas la part entre facteurs de risques et indicateurs de risques. Ainsi le CHO est à ranger dans les indicateurs de risques lorsqu’il est très élevé dans une population à haut risque CV.

2.3 Quels sont les Facteurs de Risques ?

2.2.1. Age, sexe, tabac, HTA, mort subite chez un parent du 1er degré avant 55 ans

2.2.2. Diabète ? Il est considéré comme tel. Mais les résultats de l’étude ADDITION publié dans le Lancet en Juillet 2011, montre qu’une prise en charge intensive initiale ne montre pas de bénéfice sur le risque CV, mesuré sur les évènements CV et les décès, au bout de 5 ans.  Sur : http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(11)60698-3/abstract

La HAS en 2010 (voir plus loin), définit le diabétique à haut risque comme étant celui atteint de tous les autres facteurs de risques détaillés avant : « Patients diabétiques de type 2 sans antécédent vasculaire mais avec un haut risque CV défini par une atteinte rénale 3  ou au moins deux facteurs de risque : âge (50 ans pour les hommes, 60 pour les femmes) ; antécédents familiaux de risque coronaire précoce, tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans, HTA traitée ou non, HDL-c< 0,4 g/l (1 mmol/l) quel que soit l’âge, microalbuminurie (>30 mg/24h). »

2.2.3. HDL. Très fortement discuté.

2.4 Qu’est-ce que le haut risque CV en France ?

2.4.1 En prévention secondaire, c’est-à-dire les patients ayant déjà fait un évènement clinique certain, il est considéré comme très élevé.

2.4.2 En prévention primaire, il ne peut être considéré comme important qu’en additionnant tous les facteurs.

2.5 La définition des FDR dans les Recommandations Françaises :

2.5.1. Elle est apparue en France dans la recommandation sur les dyslipidémies de 1996, dont l’un des deux chefs de projet, Eric Abadie est mis en examen dans l’affaire Médiator pour prise illégale d’intérêt. Sur : http://www.lexpress.fr/actualite/societe/mediator-2-ex-responsables-de-l-agence-du-medicament-mis-en-examen_1221924.html

Elle ne repose sur aucun niveau de preuve scientifique. Ces FDR sont toujours repris en 2010 sans aucun niveau de preuve.

2.5.2 La dernière actualisation date de 2005. Elle a été retirée sans explication de la liste des recommandations de l’AFSSAPS, suite à l’abrogation en conseil d’état de la recommandation sur le Diabète de type 2. Des experts aux nombreux liens d’intérêts avaient participé à ces deux recommandations, provoquant des conflits d’intérêts.

2.5.3. Une analyse de la HAS en Juillet 2010

Elle prône un traitement par statines pour les patients en prévention secondaire et pour ceux de prévention primaire considérés à haut risque CV. Sur : http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2010-09/5_statines-argumentaire_complet_maj_sept_2010.pdf

Le Formindep analyse cette recommandation sous l’angle des conflits d’intérêts majeurs, dont la méthodologie d’élaboration de cette recommandation est par ailleurs contestable :

http://www.formindep.org/Conflits-d-interets-La-mauvaise.html

2.5.4. Les recommandations européennes et internationales

D’après l’analyse de François Pesty « les dernières recommandations européennes, américaines et françaises sur la prise en charge des dyslipidémies sont farcies d’intérêts et fortement biaisées ». Voir : http://www.formindep.org/Les-dernieres-recommandations.html

 

Chapitre III : Quelles sont les données scientifiques ?

3.1. L’avis de la HAS :

Sur : http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2012-02/statine_-_fiche_bum.pdf

3.1.1. Une efficacité similaire sur la mortalité toutes causes, quelle que soit la statine. Toutes statines confondues, le traitement permet :

  •  de réduire de 10 % le risque de mortalité toutes causes, sans que l’on puisse       montrer de différence entre les molécules ;
  •  de réduire le risque d’événement cardio-vasculaire de 15 à 23 % selon le type d’événement. Les données disponibles ne permettent pas de comparer  les statines entre elles sur ce critère.

 

En prévention primaire, une efficacité sur la morbi-mortalité a été démontrée pour :

  • la simvastatine, chez le diabétique à haut risque cardio-vasculaire (étude HPS, 2002) ;
  • la pravastatine, chez les patients à haut risque cardio-vasculaire, hors diabète (étude WOSCOP, 1995) ;
  • l’atorvastatine, chez le diabétique à haut risque cardio-vasculaire (étude CARDS, 2004) et chez les patients hypertendus avec trois autres facteurs de risque (étude ASCOT, 2003) ;
  • la rosuvastatine, chez les patients à haut risque cardio-vasculaire, hors diabète (étude JUPITER).

 

En prévention secondaire, trois statines ont obtenu une indication fondée sur une démonstration de leur efficacité sur la morbi-mortalité :

  • la simvastatine, chez les coronariens, les artéritiques, ou après un AVC (étude 4S) ;
  • la pravastatine, chez les coronariens (études CARE et LIPID) ;
  • la fluvastatine, après angioplastie coronarienne (étude LIPS).
  • L’atorvastatine et la rosuvastatine ne possèdent pas d’indication validée en prévention secondaire.

 

 

3.1.2 Analyse critique de ce document de la HAS.

Il a été élaboré par des experts en liens d’intérêts parfois majeurs avec des firmes fabriquant les statines (voir précédemment).
Si la HAS argumente sur la réduction de la mortalité toutes causes, qu’en est-il réellement dans les essais.  Voici:

  • 4S 1994. Résultat miraculeux. Mais étude financée et réalisée par MSD. Résultat jamais reproduit.
  • WOSCOP 1995. La population étudiée est uniquement masculine. 3 présentations de résultats différents. Pourquoi 3 résultats différents ? Pourquoi le résultat sur la mortalité totale est-il rendu statistiquement positif alors qu’il ne l’était pas en 1995 ?

 

WOSCOP Prava 1995 chiffres Trials results center (TRC) Prav 1995 Publi Prava 2005 Placebo 1995(TRC) Placebo 1995 Publi Placebo 2005
Effectif 3302 3302 3291 3293 3293 3286
Décès toutes causes 106 106 106 (49+57) 136 135 135
Décès CV 50 50 49 73 73 71
Décès coronariens 38 38 40 52 52 58
Décès AVC ? 6 ? 6
Décès Cancer 44 44 42               49 49 49
Décès non CV 68 56 57 83 62 64
Hors 50+ 68= 118 et non 106 106 106 73+ 83= 156 et non 136 135 135
P mortalité 0,051 0,04
RR : 0,78(0,061 ; 1,00) HR : 0,76 (0,59-0,98)
  • CARDS 2003 : Arrêt prématuré, alors que la mortalité toutes causes et cardio-vasculaires ne sont pas abaissées de manière statistiquement significative (hautement suspect de biais).
  • ASCOT-LLA 2003 : Conflit d’intérêt majeur (Even page 324). Essai en méthodologie PROBE, c’est à dire en l’absence de double aveugle. Arrêt prématuré, alors que ni la mortalité totale ni la mortalité cardio-vasculaire n’étaient abaissées  de manière significative. Le résultat est par ailleurs négatif chez les femmes.3 (hautement suspect de biais, résultat excluant de plus la population féminine)
  • JUPITER 2008 : Une étude entre les mains du sponsor. Un plan d’analyse modifié en cours, permettant un arrêt prématuré à 520 évènements. Et un arrêt encore plus prématuré à 393 évènements. Ni la mortalité totale, ni la mortalité cardio-vasculaire n’étaient abaissées. 4 présentations des résultats différents. Des données incohérentes, par exemple le taux de mortalité par infarctus est de 10% alors que le résultat attendu d’après les données épidémiologiques de MONICA est de 50%. Le taux de mortalité cardio-vasculaire par rapport à la mortalité totale est de 6%, alors que le taux attendu se situe entre 45 et 60%.4
  • CARE 1996 : Entre les mains du sponsor. Pas de réduction de la mortalité. Non applicable aux patients de plus de 75 ans.
  • LIPID 1998: Non applicable au plus de 75 ans. D’après les chiffres de mortalité cardio-vasculaires et de mortalité toutes causes, il s’agit d’une étude de patients à très haut risque. La mortalité est de 14,1% dans le groupe placebo et de 11% dans le groupe pravastatine au bout de 6,1 ans. La réduction réelle du risque est de 3,1%, la réduction relative est de 22%, la réduction réelle annuelle est de 0,5%.

Comparaison des réductions de mortalités observées dans différents essais :

  • WOSCOP : MCV 2,3% et MTC : 4,1% NS
  • 4S : MCV 9,3% et MTC : 11,5%  S
  • CARE : MCV 5,39% et MTC : 9,43%   NS
  • LIPID : MCV 9,6% et MTC : 14,1%  S

Au regard de ces résultats l’argument de la baisse de mortalité toutes causes n’apparait uniquement que dans deux essais réalisés dans les années 90 et jamais reproduits depuis.

 

3.2. Études rétrospectives en prévention secondaire

3.2.1. Que se passe-t-il en cas de mauvaise observance des statines en prévention secondaire ?

C’est la question que s’est posée la CNAMTS en 2010. Tuppin et coll5 montrent une augmentation de la mortalité chez les moins bons observant dans cette population de prévention secondaire. Le résultat est-il dû à l’arrêt de la statine ou au fait que les non-observant avaient une maladie plus sévère ? Les auteurs ont effectué divers ajustements pour consolider leur résultat. Cette étude rétrospective est cependant de faible niveau de preuve. Elle alimente le débat sur l’efficacité en population générale de ces médicaments.

3.2.2. Une autre étude suédoise publiée en 2011 ne retrouve pas de corrélation entre l’incidence de la mortalité par IDM et l’accroissement de l’utilisation des statines.6

3.2.3.En 2006, le rapport Bégaud concluait sur une « absence d’analyse du rapport bénéfice risque des statines ».7

3.3. Les  scandales :

3.3.1. 2001. La Cérivastatine de BAYER. Retirée le 08 août 2001, du fait d’au moins 50 décès.8

3.3.2. 2003-2005. Scandale du Vioxx commercialisé par MSD. 50 000 morts, des fraudes sophistiquées dont la pratique des auteurs fantômes. Scandale à l’origine de la création du Formindep (association pour une information indépendante).9

3.3.3. 2006-2008. ENHANCE. Étude négative avec la simvastatine et l’ézétrol, communiquée sous la menace d’instances officielles américaines en janvier 2008 avec un an et demi de retard.  Commercialisé par la firme MSD mise lourdement en cause dans l’affaire Vioxx, ce qui explique les surveillances institutionnelles.  Scandale avec délit d’initié, puisqu’un des dirigeants Carrie Smith Cox  a vendu pour 28 millions de dollars de titres avant l’annonce des résultats.10

3.3.4. 2009-… Scandale du Mediator. De nombreux leaders d’opinions et des investigateurs des statines en France reçoivent des rémunérations personnelles de diverses firmes, tout en ayant été membres des différentes recommandations françaises sur les statines.

3.3.5. Novembre 2011. Affaire Don Poldermans, professeur  de cardiologie réputé. Président de Recommandations de la Société Européenne de Cardiologie, 500 publications à son actif, dont certaines, sur les statines, qui est suspecté de fraudes scientifiques graves.11

3.3.6 L’actualisation de la revue Cochrane de 2013 ? Le 31 Janvier 2013, Fiona Taylor et son réseau Cochrane publie des résultats qui semblent devenus très favorable à une prescription des statines en prévention secondaire. Ce résultat est très surprenant car en 2011, les auteurs étaient critiques. Ils questionnaient sur divers problèmes majeurs des résultats des études, notamment des résultats aberrants dans divers essais conduits par l’industrie pharmaceutique avec des effets secondaires notamment musculaires anormalement bas, le refus de l’accès aux données sources, et l’arrêt prématuré de deux essais majeurs.12 L’actualisation de 2013 ne répond à aucune des objections formulées 2 ans plus tôt. Pourquoi dans ce cas les résultats ont-ils été changés ? Nous avons posé la question aux auteurs le 17 février 2013 et nous sommes en attente d’une réponse.

3.4. Méta-analyse en prévention primaire :

En 2010, deux méta-analyses menées par Ray et Wright en prévention primaire étaient négatives.13

3.5. Fortes doses versus faible doses :

En Octobre 2012, dans la revue Médecine, Boussageon14 dans une méta-analyse menée auprès de 45 000 personnes ne trouvent pas de réduction de la mortalité totale ou cardio-vasculaire. L’augmentation des myopathies et l’inflation des coûts sont par ailleurs conséquentes.

3.6. La iatrogénie :

Le constat de la revue cochrane de 2011 était une sous déclaration manifeste des effets indésirables de ces médicaments.

Deux alarmes récentes de pharmacovigilance américaine en 2011 et 2012, pointent les risques d’atteintes musculaires, neurologiques, néphrologiques et de diabète.15
J’ai personnellement en 2012, suite à cette alarme déclaré les deux premiers cas de diabète potentiellement dus à deux statines différentes.

Chapitre IV : Le marché des statines. L’influence des firmes pharmaceutiques.

Les statines sont le plus gros marché commercial pharmaceutique dans le monde. 33 milliards de dollars.

Le marché Français des statines représente 1,6 milliards d’euros (1,3 milliards remboursés par l’assurance maladie). Plus de 6 millions de personnes sont traitées. L’augmentation du nombre de boites prescrites a été de 50% au cours des 6 dernières années, sans aucune justification médicale.16

1 122 400 patients sont pris en charge dans le cadre de l’ALD 13, ce qui semble être la population qui peut réellement bénéficier des statines, si l’effet de celles-ci est suffisant. La prévalence dans des enquêtes est, elle, de 1 800 000.17

Le facteur d’incitation à la prescription de statines en France est donc un facteur multiplicatif de 3 à 6. Dit autrement entre 66 et 90% des patients se voient prescrire une statine en dehors de l’attente d’un bénéfice réel.

En termes d’influence, un centre est particulièrement au cœur des interrogations, le CTSU d’Oxford, publiant les méta-analyses des Cholesterol Treatment Trialists (CTT), très favorables aux statines. Les auteurs officiellement se déclarent indépendants, alors que leur employeur est directement financé par les firmes pharmaceutiques commercialisant des statines et ayant un contrat spécifique avec la firme MSD.18

Conclusion :

C’est un dossier de controverse internationale, de nouveau médiatisé avec la sortie du livre de Philippe EVEN (La vérité sur le cholestérol; Le Cherche Midi), où les arguments  qui soutenaient la théorie du CHO en tant que facteur de risque cardio-vasculaires tombent les uns après les autres. Depuis 15 ans environ, les statines ont été présentées comme des produits miracles pour déboucher les artères et abaisser la mortalité cardio-vasculaire. Les résultats quasi-miraculeux obtenus au cours des années 1990 n’ont plus été reproduits, et ce d’autant qu’après l’affaire Vioxx, les règles de surveillance des essais cliniques se sont durcies. Ces médicaments ont-ils un effet réel et de quelle importance est-il ? S’il existe, il bénéficiera essentiellement aux populations à très haut risque vasculaire, et nous avons vu que la population française est, elle, à très faible risque de base. Par ailleurs les données d’efficacité de ces médicaments sont absentes pour les femmes et les personnes âgées. Seuls donc, s’il existe un bénéfice de ces traitements, peuvent profiter de l’effet de ces statines essentiellement les patients de prévention secondaire. Des auteurs italiens se sont interrogés dans une revue internationale de cardiologie sur cette béatification de ces médicaments, sur prescrits aux USA et sans effet sur la mortalité cardio-vasculaire: « However, trends in mortality from coronary heart disease have not effectively changed since statins were approved in the United States, while obesity has risen significantly »19 .Il ne faut pas perdre de vue que la prescription de ces médicaments est un enjeu commercial majeur pour les firmes pharmaceutiques, l’augmentation vertigineuse des boites prescrites en est le témoin.  Sans que cela ne soit justifié par des données scientifiques. Il est donc indispensable de garder la tête froide et indépendante, et d’accueillir avec bienveillance les questionnements scientifiques et économiques posés par ce thème de santé publique.

 

A lire aussiLa saga du cholestérol; Dominique DupagneAvis de tempête sur les statines; Jean-Pierre Vallée

 

Dr Philippe NICOT

Médecin Généraliste à Panazol.

Expert auprès de la HAS, notamment de la commission de la transparence

Membre titulaire du Comité de Protection des Personnes SOOMIV.

Membre du CA du Formindep.

Déclarations publiques d’intérêts disponibles à :
http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2012-11/10nicotphilippe05-11-12.pdf

http://www.formindep.org/diversdocs/decla_interet/di_pnicot.pdf


 

 

 

  1. D’après Sylvain Duval. Le cholestérol : le bon, le mauvais et les truands. Mars 2013. []
  2. Uffe Ravnskov. Ignore the Awkward! How the Cholesterol Myths are Kept Alive, Uffe Ravnsknov, 2010. []
  3. http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/Referrals_document/sortis_6_12/WC500013167.pdf []
  4. http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=416101 []
  5. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1875213610001142 []
  6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3127855/ []
  7. http://www.books.fr/actualits-2/bernard-bgaud-laquo-il-manque-une-tude-de-leffet-des-statines-en-france-raquo-1/ []
  8. http://ansm.sante.fr/S-informer/Presse-Communiques-Points-presse/Cerivastatine-Retrait-des-specialites-STALTOR-R-et-CHOLSTAT-R []
  9. http://lemegalodon.net/a6151-arret-de-commercialisation-du-rofecoxib-vio.html []
  10. http://www.realites-cardiologiques.com/wp-content/uploads/2010/11/079.pdf []
  11. http://www.erasmusmc.nl/corp_home/corp_news-center/2012/2012-10/vervolg.onderzoek.wetenschappelijke.integriteit/?lang=en []
  12. http://www.thecochranelibrary.com/details/editorial/983199/Considerable-uncertainty-remains-in-the-evidence-for-primary-prevention-of-cardi.html []
  13. http://www.formindep.org/Retour-a-l-ecole-pour-les-experts.html []
  14. Boussageon R. Efficacité des statines à haute dose en prévention cardiovasculaire secondaire. Deuxième partie : discussion et conclusion de la méta-analyse. Médecine. 2012;8(8) :350-4. []
  15. http://www.fda.gov/ForConsumers/ConsumerUpdates/ucm293330.htm []
  16. http://pourquoi-docteur.nouvelobs.com/Les-statines-coutent-1-3-milliard-a-l-assurance-maladie-2065.html []
  17. http://www.invs.sante.fr/Dossiers-thematiques/Maladies-chroniques-et-traumatismes/Maladies-cardio-vasculaires/Les-cardiopathies-ischemiques []
  18. http://www.thrivestudy.org/THRIVE_DAP_press_release_19-Nov-12.pdf []
  19. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17320217 []

12 Commentaires

  1. kolesterol dit :

    Très bon article globalement, mais je souhaiterais faire quelques remarques :

    1) Il faudrait aborder en détail les effets indésirables des statines : comme vous le savez, l’évaluation de l’intérêt d’un médicament ne peut en aucun cas être faite sur la seule base de son efficacité. Pire encore : en omettant d’en parler, vous instillez ou confirmez peut-être chez certains l’idée qu’après tout, même si les statines ne servaient pas à grand-chose, il conviendrait, dans le doute et puisqu’elles ne font pas de mal non plus, de continuer à les prescrire… Or, il y a hélas matière à penser que les statines sont bien loin d’être si gentilles.

    2) Certes, la vérité est toujours complexe et il faut, en matière d’expertise scientifique, faire autant que possible preuve d’impartialité, mais dans certaines circonstances, faire preuve de défiance a priori, c’est être impartial (et faire preuve d’impartialité a priori… être partial !) : autrement dit, la présomption d’innocence envers un multirécidiviste qui n’a montré aucune bonne volonté pour évoluer a parfois des limites (toute ressemblance avec quelque firme pharmaceutique ayant été convaincue de manière réitérée de tricherie, falsification, présentation tendancieuse de résultats, corruption, absence d’éthique et négation systématique des faits est fortuite).

    A cela s’ajoute le fait qu’une étude (en l’occurrence 4S) ne prouve rien si elle n’est pas répliquée (et, surtout, encore moins, ne légitime la prescription en masse sur plusieurs années ou décennies (!) d’une substance chimique qui, d’autant plus qu’elle est biologiquement efficace, produira quasi nécessairement des effets secondaires graves qui, eux, passeront systématiquement, du fait de leur rareté, les mailles des études d’intervention…). D’ailleurs, à propos de 4S, Michel de Lorgeril évoque deux biais : absence de stratification par centre, et arrêt prématuré (sur ce dernier point, Jean-Marie VAILLOUD se demande sur la base de quelles informations de Lorgeril prétend cela).

    3) Admettons, malgré tout, sur la base de 4S, que la simvastatine soit efficace : elle représentait, en 2012, 17% des ventes en volume, et 12% en valeur… A comparer avec les 27% en volume, et 36% en valeur de la rosuvastatine, dont on cherche encore un début de commencement de démonstration d’efficacité.

    4) Au final, et pour les raisons évoquées ci-dessus, je trouve votre conclusion beaucoup trop neutre ; si je comprends votre souci d’objectivité et de neutralité vis-à-vis de vos collègues et du grand public, je crois qu’il faut ici se mouiller davantage, et dire les choses telles qu’elles sont : le cholestérol est innocent, les statines, très vraisemblablement toutes inefficaces (donc nocives), et il convient dès lors de cesser leur prescription à grande échelle au plus vite, en gardant éventuellement la simvastatine en prévention secondaire de manière non systématique, au cas où.

    En bon connaisseur des conflits d’intérêt, vous ne pouvez ignorer l’importance (à mon humble avis bien plus forte) de ce biais cognitif-là : rien n’est plus dur que d’admettre qu’on s’est trompé, pire : qu’on s’est fait avoir, voire même — l’indicible –, qu’on a pu, des années durant, si ça se trouve, faire plus de mal que de bien. Sur le plan scientifique, le débat est à peu près tranché, il s’agit maintenant de s’attaquer à son aspect politique ; or, j’ai bien peur que, dans ce domaine, celui qui doute ne gagne jamais.

    Cordialement.

  2. kolesterol dit :

    Suite de mon billet précédent :
    Relisant votre article puis mon intervention, je me rends compte que j’y suis allé un peu fort dans mon premier paragraphe en vous accusant gratuitement d’omission, puisque vous consacrez un paragraphe entier (bien que pas très long) à la iatrogénie.
    Dans mes souvenirs, c’était une seule phrase dans le paragraphe sur la réactualisation de la revue Cochrane. Mea culpa !

    1. NICOT Philippe dit :

      Bonjour,
      Ce dossier n’est pas un énième document exhaustif, raison pour laquelle je renvoie à la lecture source de nombreux articles.
      Sur la iatrogénie, comme je le précise dans mon texte, j’ai rédigé les premières déclarations françaises de diabète survenu sous statines. Les statines sont-elles responsables de ces diabète, est une question plus compliquée ? Raison pour laquelle, en tant que médecin de terrain, et en tant qu’enseignant/formateur, je dirige sur ce thème une thèse qui est en bonne voie et devrait être présentée bientôt.
      Je précise par ailleurs, que j’ai publié sur le site de Voix-Médicales, l’échange avec un collègue Professeur de Cardiologie et qui montre l’intensité et la difficulté dans lesquelles se trouvent les médecins qui osent remettre en cause ces prescriptions :
      http://www.voixmedicales.fr/2012/05/14/un-confrere-cardiologue-a-propos-dune-prescription-de-statine-soigner-un-patient-ou-des-objectifs/
      In fine, je ne peux que vous renvoyer à ce que j’ai publié sur la iatrogénie cardio-vasculaire de différents médicaments !
      Bien cordialement
      Dr Philippe Nicot

  3. ours des neiges dit :

    Bravo pour cet article qui recense tout ce que les  » concernés  » savent déjà ;

    Mais ne pas citer dans ce papier le Dr Michel de Lorgeril est un contre-exploit !

    1. NICOT Philippe dit :

      Bonjour,
      Ce dossier n’est effectivement pas destiné à « ceux qui savent déjà », même si je constate qu’ils sont les premiers à réagir.
      Concernant Michel de Lorgeril, j’avais rédigé pour le formindep, un article encourageant très largement à l’achat de son livre : http://www.formindep.org/Cholesterol-mensonges-et.html
      Alerté par l’un d’entre vous, son message sur son site, alors qu’il n’avait pas lu mon article, m’a laissé perplexe, au point que je ne sache plus si je suis autorisé à le citer.
      Merci en tout cas d’avoir pris le temps de lire mon dossier.
      Bien cordialement
      Philippe Nicot

    2. NICOT Philippe dit :

      Michel de Lorgeril est explicitement référencé, dans mon document, c’est la référence 4! cqfd;-)!
      Philippe Nicot

  4. docplancher dit :

    Encore un article , après ceux du Pr De Lorgeril qui nous fait réfléchir sur notre pratique et nos prescriptions , largement dictée par de grands relais d’opinions trop dépendant des firmes pharmaceutiques

  5. A Pedrinha dit :

    C’est bien cette prise de conscience, tardive, néanmoins salutaire.
    Il est curieux d’ailleurs que Prescrire® soit laxiste sur les statines en prévention secondaire comme primaire.
    C’est curieux comme il manque dans votre billet des références bien historiques (*,**) dont pourtant on croit relire des passages. Quoique la Joconde décrite par Tartenpion ou Untel puisse donner lieu à des articles se ressemblant ….

    * ISBN 978-2-916878-17-1 en 2008
    ** ISBN 978-2-916878-05-8 en 2007 (un « pavé » à double titre)

  6. Chardounet dit :

    Un grand merci à Philippe Nicot pour ce dossier !!!
    Pour éclairer la lanterne du patient Lamba (et des médecins, voir même des cardiologues)
    il faudrait une véritable étude française menée sur l’effet des statines, dirigée par des scientifques compétents et indépendants de l’industrie pharmaceutique ou au moins un vrai débat entre « pro » et « anti » statine, preuves scientifiques à l’appui et sans conflits d’intérêts … Il semble tout de même que, petit à petit, le géant « statine » tombe de son pied d’Estale

  7. Jacques Beau dit :

    Bravo à notre confrère Ph Nicot pour cette synthèse complète : no comment !
    Pour combattre de telles situations ubuesques, il me parait urgent :
    1°) Urgent de ne pas tomber dans le piège que représente l’interprétation causale prématurée devant la moindre association statistique. Ah si seulement il suffisait de supprimer les facteurs de risque pour supprimer le risque! C’est un rêve fréquent, qui continuera d’animer les esprits, même les plus scientifiques.
    2°) Urgent de cesser de confondre le risque relatif avec le risque absolu.
    Les Risques Relatifs (RR, OR ou HR) sont des ratios, donc de simples coefficients
    utiles pour savoir si 1 se situe ou non dans l’intervalle de confiance à 95%
    inutilisables pour quantifier le bénéfice (ou le préjudice) obtenu,
    manipulateurs si l’écart par rapport à 1 est donné sous la forme + x % ou – y %.
    3°) Urgent d’exiger que le résultat d’un essai clinique randomisé nous soit communiqué aussi sous la forme de la variation de risque absolu, par exemple grâce au nombre nécessaire de personnes à traiter pendant un an pour en sauver une (NNT). Tout article se limitant à fournir un risque relatif en occultant le risque absolu et sa variation, doit être considéré comme manipulateur à priori.
    Moyennant quoi, les grands essais cliniques sont sources d’informations intéressantes : L’étude 4S par exemple nous apprend qu’il faut 4000 personnes pour que la différence observée soit significative. On découvre en outre qu’il faut être Scandinave pour que le traitement agisse, ce qui n’est probablement pas le cas chez les Français dont le risque cardio-vasculaire est 4 fois moindre qu’en Suède ou qu’en Ecosse, gradient Nord-Sud oblige.

  8. Sylvain Duval dit :

    On peut dire que l’article de Philippe Nicot est visionnaire, car il explique que le taux de LDL ne peut plus être un objectif thérapeutique, et c’est exactement ce que disent les dernières recommandations (AHA/ACC), parues fin 2013.

    Néanmoins, le « géant Statine » n’est pas prêt de s’écrouler car ces recommandations, mensongères et biaisées, vont entrainer un surcroit de prescriptions de statines, grâce à un nouveau calculateur de risques trompeur.

    Et les labos préparent le terrain pour les prochains « anti-cholestérol », qui sont plus chers, moins efficaces et sur lesquels ont n’aura aucun recul, et qui seront les médicaments les plus prescrits (car les statines seront toutes génériquées).

    Les cardiologues français sont très influencés par les labos, parfois par l’intermédiaire de « faux-nez » de l’industrie ou d’associations sous perfusion par les dons de l’industrie.

    Les associations qui ont signé la campagne marketing « anti EVEN » en sont un bon exemple, de cette douce collaboration « associations-industrie Pharma ».

    L’AHA (American Heart Association) et l’ACC (American College of Cardiology) influencent la planète entière, grâce à leurs indications biaisées.
    Et nos associations françaises sont moins influentes, mais toutes aussi corrompues et dépendantes de leur grand frère industriel.

  9. Nathalie Péronnet Salaün dit :

    Concernant l’effet diabétogène des statines, lire la remarquable thèse de Frédérick STAMBACH dont le directeur de thèse est Philippe Nicot : http://www.voixmedicales.fr/2014/05/21/leffet-diabetogene-des-statines-premieres-notifications-et-revue-de-la-litterature-these-de-frederick-stambach-le-20-mai-2014/