Traitement du diabète de type 2 : des propositions alternatives

I-Tranches de vie :

•Mr B. est âgé de 60 ans, diabétique de type 2 et hypertendu depuis 20 ans. Il était réparateur d’appareils ménagers, métier qu’il aimait beaucoup. Du fait des changements d’habitudes de vie, on ne répare plus on change, à 50 ans il s’est retrouvé sans emploi ce qui l’a beaucoup affecté.
Quand il m’a choisi comme médecin traitant il prenait de façon très irrégulière son traitement et son HbA1c dépassait les 10% sous metformine et sulfamide. J’initialisais alors une “insulinothérapie simplifiée”. L’HbA1c s’améliorait mais Mr B. était toujours aussi irrégulier dans sa prise de traitement. En septembre 2012, alertée par le Dr Philippe Nicot sur le risque diabètogène des statines, je décidais alors d’arrêter la pravastatine faisant partie de son lourd traitement. Mr B. était alors transformé : amélioration de l’état dépressif, adhésion totale au traitement du fait de la disparition des effets indésirables notamment l’asthénie et les myalgies.
Depuis il va bien, son HbA1c s’est stabilisée autour de 8 % avec diminution des doses d’insuline.

 •Mme R. est âgée de 54 ans. Elle a été abandonnée bébé par ses parents, et a des relations souvent conflictuelles avec la deuxième de ses filles. Elle est malentendante appareillée. Elle est diabétique depuis 1999. Nous nous voyons toujours avec plaisir, échangeons sur les difficultés d’être mère. L’association metformine/sulfamide prescrite par un diabètologue étant mal supporté j’avais décidé d’essayer une “insulinothérapie simplifiée”.
Depuis elle va bien et est une grand mère comblée.Capture d’écran 2015-01-04 à 11.43.25

•Mr S. est âgé de 50 ans, directeur de supérettes, en surpoids et fumeur. La surveillance médicale, clinique et biologique, effectuée montrait toujours des paramètres limites. Et puis un jour il a décidé qu’ensemble nous devions essayer d’améliorer sa santé. Le bilan complet pratiqué montrait une HTA, et un diabète mais pas d’artériopathie ni de coronaropathie. Devant les facteurs de risque je prescrivais de la simvastatine 20 mg, en plus de la metformine 500 mg /2 comprimés par jour et de l’enalapril.
Alors que les chiffres d’HbA1c au démarrage du traitement étaient aux alentours de 6,50%, ils s’aggravaient rapidement à 7,60% m’obligeant à augmenter la metformine à 850 mg /3 comprimés par jour.
En juin 2012 je décidais de remplacer la simvastatine 20 mg par de la pravastatine 10 mg puis en septembre 2013 le patient et moi-même décidions conjointement de tenter un arrêt de la statine, d’autant plus qu’il ne fumait plus mais “vapotait”. En juin 2014 l’HbA1c étant à 6,1% je pouvais diminuer la metformine à la dose de 500 mg /2 comprimés par jour.
Pendant son traitement par statine il ressentait asthénie et myalgies et ne veut donc en aucun cas reprendre ce traitement1 .

 •Mme D. est âgée de 70 ans, hypertendue et épileptique. Elle est née dans une famille nombreuse et très pauvre et a été dès son plus jeune âge au travail des champs et de la maison. Ses deux fils ne s’entendent pas bien, ce qui l’a rend souvent très triste.
Après 10 ans de traitement par statine elle a développé un diabète que je traitais par metformine. Afin d’être conforme aux recommandations je prescrivais jusqu’à 40 mg de pravastatine.
La patiente se plaignant de douleurs et de fatigue je baissais la pravastatine à 20 mg puis à 10 mg et en septembre 2012 j’arrêtais le traitement par statine.
Les chiffres d’HbA1c ont progressivement diminué et en février 2013 je pouvais arrêter tout traitement anti-diabètique.
A ce jour Mme D. ne prend plus de traitement que pour l’hypertension et l’épilepsie. Elle est beaucoup moins déprimée, même si ses fils ne se sont pas réconciliés, et beaucoup moins fatiguée, ce qui lui permet d’accompagner son mari dans ses promenades quotidiennes1 .

 

 II-Données factuelles :

Selon l’OMS (1) :

Le terme “diabète” décrit un trouble métabolique à l’étiologie multiple, caractérisé par une hyperglycémie chronique accompagnée de perturbations du métabolisme des glucides, des lipides et des protéines dues à des défauts dans la sécrétion ou l’action de l’insuline, voire à ces deux niveaux.
Le diabète de type 2 se caractérise par une hyperglycémie due à un défaut de sécrétion de l’insuline accompagnée en général d’une résistance à l’insuline. Il s’associe à l’obésité, à une baisse de l’activité physique et à une mauvaise alimentation (et implique dans presque tous les cas une résistance à l’insuline).

Diagnostic :

  • L’association de symptômes d’hyperglycémie (envie d’uriner fréquente = polyurie, soif fréquente = polydipsie, faim, asthénie, perte de poids inexpliquée) et une glycémie dosée après 8 heures de jeûne ≥1,26 g/l (7,0 mmol/l)  ou  ≥2 g/l (11,1 mmol/l) 2 heures après une charge de glucose de 75 g.
  • En l’absence des symptômes d’hyperglycémie le diagnostic peut-être posé à la suite de  deux dosages de glycémie après 8 heures de jeûne ≥1,26 g/l (7,0 mmol/l).
  • Le dosage de l’HbA1C renseigne sur la qualité de l’équilibre métabolique des 2 ou 3 derniers mois et oriente les décisions thérapeutiques.

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 Cette pathologie entraîne sur le long terme des complications :

  • Microvasculaires (lésions de petits vaisseaux sanguins) : rétinopathie, néphropathie, neuropathie ;
  • Macrovasculaire (lésions de grands vaisseaux sanguins) : coronaropathie, accident vasculaire cérébral, artériopathie.

 

 L’objectif du traitement est d’abaisser la glycémie afin :

  • dans le court terme :
    • apaiser les symptômes ;
    • prévenir les complications aiguës (infectieuses et coma hyperosmolaire).
  • dans le long terme :
    • éviter ou retarder les complications microvasculaires et macrovasculaires ;
    • réduire la mortalité.

Capture d’écran 2015-01-04 à 11.39.08

 

Ce traitement consiste en une alimentation adaptée, une augmentation de l’exercice physique et éventuellement la prescription de médicaments.
(1.2)

 

 

 

 

En janvier 2013, la HAS a publié des recommandations concernant la stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2 (2). Elle reconnaît que l’analyse de la littérature a mis en évidence :

  • Le manque d’études cliniques réalisées sur des critères de morbi-mortalité ;
  • Le faible nombre d’études comparant :
    • la validation du taux d’HbA1C comme critère de substitution2 à des critères finaux de morbi-mortalité dans le diabète de type 2 ;
    • les différentes stratégies médicamenteuses entre elles ;
    • la balance bénéfice/risque des différents médicaments antidiabètiques.

Les recommandations qu’elle préconise sont donc essentiellement fondées sur un avis d’expert3 .

Au regard des données analysées4 elle conclut qu’atteindre une HbA1c inférieure à 7% n’a pas montré de bénéfices en terme de mortalité toute cause et de survenue de complications macrovasculaires. Le bénéfice atteint en terme de complications des risques microvasculaires est à pondérer avec un risque accru d’hypoglycémie et de prise de poids.

Aucune de ces études n’a montré l’intérêt d’obtenir une HbA1c inférieure à 7% dès que le diagnostic a été posé.

 Les médicaments utilisés dans le traitement du diabète de type 2 sont :

  • La metformine :
    • seul traitement de la famille des biguanides encore commercialisée, elle agit sur l’insulinorésistance, elle réduit la libération hépatique de glucose en agissant principalement sur la voie de la néoglucogénèse mais aussi, à un moindre degré, en stimulant l’utilisation du glucose au niveau des tissus périphériques. Elle a aussi un effet antilypolytique avec comme conséquence une diminution des acides gras améliorant ainsi l’action de l’insuline sur le foie et le muscle.
    • l’effet indésirable le plus grave est l’acidose lactique, principalement en cas d’insuffisance rénale5 . Les autres effets indésirables les plus fréquents sont les troubles gastro-intestinaux de type nausée, vomissements, diarrhée, mais aussi des perturbations du bilan hépatique et des anémies mégaloblastiques par carence en vitamine B12.
  • Les sulfamides hypoglycémiants :
    • ce sont des insulinosecréteurs. ils stimulent la libération de l’insuline par le pancréas sans influencer sa synthèse. Ils se lient à un récepteur spécifique présent sur la membrane des cellules bêta-pancréatique, le récepteur SUR.
    • les effets indésirables les plus fréquents sont les hypoglycémies qui peuvent être sévères. Les autres effets indésirables étant la prise de poids, augmentation des enzymes hépatiques, voire insuffisance hépatique généralement réversible à l’arrêt du traitement, perturbations du bilan hématologiques, éruptions cutanéo-muqueuses et vascularites allergiques.Capture d’écran 2015-01-04 à 11.41.42
  • Les Insulines (insulines humaines et analogues de l’insuline) :
    • elle peut être d’action rapide et/ou intermédiaire ou lente. Les analogues lents ont pour différence pharmacocinétique avec l’insuline NPH une courbe d’insulinémie plus plate. Administrées en sous cutanée, elles sont libérées de façon prolongée dans le sang. Leur action se rapproche de celle de l’insuline basale naturelle.
    • leurs effets indésirables sont principalement les hypoglycémies et la prise de poids, mais aussi des réactions allergiques, des réactions au site d’injection à type d’oedème et de lipo-hypertrophie.
      Des études épidémiologiques concernant le sur-risque de cancer (en particulier du sein) en cas d’utilisation de l’insuline glargine sont en cours.
  • Les glinides (Méglitinides) :
    • ce sont des insulinosecréteurs avec une action plus rapide que les sulfamides hypoglycémiants. Leur liaison s’effectue sur un site différent (sur la protéine Kir).
    • les effets indésirables les plus fréquents sont les hypoglycémies, de façon moins fréquente des perturbations du bilan hépatique, mais aussi de nombreuses interactions médicamenteuses pouvant notamment augmenter le risque d’hypoglycémie. Les effets sur le poids sont généralement une augmentation de celui-ci.
  • Les inhibiteurs des alpha-gucosidases :
    • ils retardent l’absorption du glucose en réduisant la vitesse de digestion des polysaccharides dans l’intestin proximal. Ils réduisent ainsi l’hyperglycémie postprandiale.
    • les effets indésirables les plus fréquents sont les troubles gastro-intestinaux (diarrhée, flatulence, inconforts gastriques, douleurs abdominales, nausées). Des cas, rares, d’occlusion et de sub-occlusion ont été rapportés, ainsi que d’élévation des enzymes hépatiques voir d’hépatite.
  • Les inhibiteurs des DPP-4 :
    • ils favorisent le maintient de l’équilibre du glucose en empêchant la dégradation de l’hormone GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et de l’hormone peptide insulinotropique glucose-dépendant (GIP). Les hormones GLP-1 et GIP régulent les glycémies à jeun et postprandiales en stimulant le sécrétion de l’insuline et en diminuant la sécrétion du glucagon par les cellules alpha-pancréatiques pour faire diminuer la production de glucose par le foie.
    • leurs effets indésirables sont nombreux : hypoglycémie pouvant être sévère, infections respiratoires hautes, infections urinaires, troubles digestifs (nausée, vomissements, diarrhée), sensations vertigineuse, céphalées, réactions d’hypersensibilité notamment cutanées, réactions pancréatiques, troubles musculo-squelettiques, augmentation du risque de cancer du pancréas. Mais aussi en fonction de la molécule : risque d’insuffisance rénale pouvant aller jusqu’à la dialyse, risque de dysfonction hépatique, risques de lésions cutanées, risques d’oedème périphériques, lymphopénie et rares cas de thombopénie modérée.
      Ces traitements font partie d’un plan de gestion des risques européen.
  • Les analogues de GLP-1 :
    • ils augmentent de façon glucose-dépendante la sécrétion d’insuline par les cellules béta-pancréatique et inhibent la sécrétion de glucagon. Ils ralentissent la vidange gastrique et augmente la sensation de satiété. La liraglutide reste couplée à un acide gras qui lui permet de se lier à l’albumine et sa dégradation par le DPP-4 est diminuée ainsi que sa vitesse d’élimination par le rein.
    • les effets indésirables les plus fréquents sont les troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée et ralentissement du transit voir occlusion). Et aussi hypoglycémies en majorité mineures, apparition d’anticorps anti analogues du GLP 1, interactions médicamenteuses avec les anticoagulants. Les risques indésirables les plus graves sont : les pancréatites, les insuffisances rénales aiguës, les effets indésirables thyroïdiens (goitre, augmentation de la calcitonine) une perte trop rapide de poids, risque d’immuno-génicité, réactions au site d’injection, risque de réactions musculo-squelettiques. Les risques de cancer du pancréas et de la thyroïde ne peuvent être exclus.
      Ces traitements font partie d’un plan de gestion des risques européen.

Capture d’écran 2015-01-04 à 11.48.09

En cas de mise en route d’un traitement médicamenteux, un consensus existe sur l’utilisation de la metformine en première intention, les sulfamides pouvant être envisagés en première intention si le patient n’est pas en surpoids, ou s’il y a nécessité d’une réponse rapide au traitement à cause des symptômes d’hyperglycémie, et en seconde intention en cas d’intolérance à la metformine.
Ce consensus est principalement fondé sur les résultats de morbi-mortalités de l’essai dit UKPDS et dont la méthodologie n’est pas exempte de critique6 .
Une revue systématique Cochrane a montré que les inhibiteurs des alphaglucosidases n’avaient aucun effet statistiquement significatif sur la mortalité et la morbidité.

Pour les autres traitements il n’y a aucune étude évaluant leur efficacité sur la morbi-mortalité. La plupart des études les concernant ont une durée limitée (de 12 à 52 semaines), très souvent financées par les laboratoires pharmaceutiques, et l’évaluation de leur efficacité est réalisée sur le critère intermédiaire HbA1c comme critère de jugement principal et non sur un critère final (mortalité ou morbidité).

 III-Nos propositions :

 Une fois atteint la dose maximale du traitement de première intention que faire si l’HbA1c monte inexorablement : 7,5%, 8%, 8,5%, 9%…?

  •  Rechercher une mauvaise adhésion au traitement du fait d’effet(s) indésirable(s) des médicaments traitant le diabète ou de traitement associé (de l’hypertension artérielle, ou de la dyslipidémie et notamment les effets indésirables des statines à type de myalgies, asthénie, anxiété, dépression…)7 .
  • Resituer le patient dans sa globalité et chercher un facteur psycho-social (5) pouvant expliquer l’augmentation de l’HbA1cCapture d’écran 2015-01-04 à 11.44.42
  • Les statines ont un effet potentiellement diabétogène (4) . En cas de traitement associé par statine, il est nécessaire d’envisager8 :
    • une diminution de la statine ;
    • une modification du traitement en optant pour la statine la moins diabètogène c’est-à-dire la pravastatine ;
    • un arrêt de la statine notamment en situation de prévention primaire.
  •  Il parait plus raisonnable de ne pas raisonner en terme d’objectifs sur le long terme car il n’y a pas d’étude validée sur l’efficacité en terme de morbi-mortalité d’une bi voir tri-thérapie, et de ne se soucier que des objectifs sur le court terme (symptômes et complications aiguës) ;
  • En fonction des signes cliniques de mauvais tolérance de cette hyperglycémie et des risques de complications aiguës, adjoindre un sulfamide hypoglycémiant ou débuter une insulinothérapie simplifiée.

 

Bibliographie :  

  1.  OMS Mieux connaître le diabète.
  2.  Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2. Argumentaire scientifique. Recommandations. HAS. Janvier 2013
  3. Cholestérol et statines en 2013. Philippe Nicot. Voix Médicales. 29.10.2013.
  4. L’effet diabétogène des statines : Premières notifications et revue de la littérature. (thèse de Frédérick STAMBACH, le 20 mai 2014.
  5. Anthropobiologie de la santé. Les déterminants sociaux de la santé. Médecine. octobre 2014

 

 

  1. Ces cas ont fait l’objet d’une déclaration de pharmacovigilance [] []
  2. un critère de substitution est un examen de laboratoire ou un signe physique utilisé à la place d’un critère clinique. Un changement induit par le traitement sur le critère de substitution est supposé refléter un changement dans le critère clinique []
  3. Grade des recommandations:

    A : preuve scientifique établie. Fondée sur des études de fort niveau de preuve (niveau de preuve 1) : essais comparatifs randomisés de forte puissance et sans biais majeur ou méta-analyse d’essais comparatifs randomisés, analyse de décision basée sur des études bien menées.

    B : présomption scientifique. Fondée sur une présomption scientifique fournie par des études de niveau intermédiaire de preuve (niveau de preuve 2), comme des essais comparatifs randomisés de faible puissance, des études comparatives non randomisées bien menées, des études de cohorte.

    C : faible niveau de preuve. fondée sur des études de moindre niveau de preuve, comme des études cas-témoins (niveau de preuve 3), des études rétrospectives, des séries de cas, des études comparatives comportant des biais importants (niveau de preuve 4).

    AE : accord d’experts. En l’absence d’études, les recommandations sont fondées sur un accord entre les experts du groupe de travail, après consultation du groupe de lecture. L’absence de gradation ne signifie pas que les recommandations ne sont pas pertinentes et utiles. Elle doit, en revanche, inciter à engager des études complémentaires []

  4. étude UKPDS (suivi médian de 17 ans), étude ADVANCE (suivi médian de 5 ans), étude ACCORD (suivi médian de 3,5 ans), étude VADT (suivi médian de 5,6 ans) , étude Cochrane (étude portant sur 20 essais) []
  5. Adaptation du traitement et précautions à prendre en cas d’insuffisance rénale : page 223 de l’argumentaire scientifique. []
  6. Voir les échanges ici []
  7. Une étude menée sur les données 2009 du régime général de l’assurance maladie indique que 76,1% des patients diabètiques recevaient aussi un traitement de l’hypertension artérielle et 51,66% une statine []
  8. Ces propositions risquent d’en faire sursauter plus d’un mais, étant donné que les objectifs de LDL à atteindre ainsi que l’efficacité des statines en prévention primaire reposent sur des données scientifiques fragiles voir non valides (3), elle nous semblent pertinentes []

3 Commentaires

  1. Pascal Raton dit :

    Excellent article qui démontre bien qu’un peu de recul vis à vis de la surmédicalisation est bien souvent extrêmement profitable pour les patients.
    Un grand merci de nous avoir fait partager ces expériences.

  2. docpp dit :

    bonjour

    le protocole d’insulinothérapie simplifiée parait séduisant
    est il tiré de ton expérience personnelle ou a t-il fait l’objet d’études spécifiques de validation?

    1. Nathalie Péronnet Salaün dit :

      Bonjour,
      Il est tiré de mon expérience personnelle/professionnelle, je ne crois pas qu’il ait fait l’objet d’études spécifiques de validation.
      Je me demande si la non-nécessité d’adapter les doses, en enlevant au patient le stress d’être « dans les clous », ne participe pas à un meilleur équilibre du diabète.