Entretien avec François Pesty : précisions sur l’article « Statine en prévention ? Réalités ou marketing ? »

Communication et méta-analyses

Voix Médicales :
Dans ce cadre, quel est le type de communication que tu proposes aux Délégués de l’Assurance Maladie (DAM) ?

François Pesty :
L’Afssaps, même après publication de ses recommandations en mars 2005, a octroyé des AMM pour les statines dans des indications cliniques de réduction de la morbi-mortalité, indépendamment du taux de LDL-cholestérol et d’objectifs d’efficacité biologique, notamment en prévention primaire.
Les essais d’intervention ont été conduit le plus souvent avec une seule posologie de statine versus placebo. Impossible dans ces conditions de faire une « titration ».  C’est d’ailleurs un argument repris par HAYWARD du Center for Practice Management and Outcomes Researc, au célebre Department of Veterans Affairs .
Avec les DAM, chaque fois que je suis intervenu (2006 dès la publication de MEGA, avec les caisses de l’Aude et de Montpellier, CAFAT Nouméa à l’automne 2008, une autre caisse métropolitaine au printemps 2009, en cachette de la Cnamts), les messages à faire passer aux médecins visités s’appuient sur les études ayant démontré un bénéfice sur la mortalité globale :

  • Prévention secondaire et diabétique à risque = simvastatine 20 ou 40mg/j (études 4S / HPS)
  • Prévention primaire, à partir de 2 ou 3 facteurs de risque, même si le LDL-cholestérol est normal = pravastatine 10mg (MEGA)

En prévention primaire, on peut moduler et, si le risque CV et/ou l’hypercholestérolémie sont très élevés, augmenter la posologie de la pravastatine à 20 ou 40mg (WOSCOPS)

Je signale aussi, mais c’est de la prévention secondaire, une belle étude de cohorte publiée dans le BMJ, avec la simvastatine à 10mg en post-infarctus chez 80% des patients écossais (donc à risque élevé) avec un bénéfice observé par rapport aux patients non traités par statines sur la mortalité toutes causes.

Absence de preuve, ne signifie pas preuve d’absence ! Ce que l’on a appris avec MEGA, à savoir que la posologie à 10mg est possiblement aussi efficace sur la réduction de la morbi-mortalité que la posologie à 40mg employée le plus souvent dans les études antérieures, vaut peut être aussi pour la simvastatine en prévention secondaire à 10mg plutôt que 20 ou 40mg…

J’en profite pour ajouter un petit mot sur l’étude ALLHAT-LLT. Au-delà d’une caractéristique unique je crois, concernant le brassage des origines ethniques des patients inclus (41% de blancs non hispanophones, 33% de noirs, 15% de blancs hispanophone), ce qui la différentie des autres essais, l’âge moyen était de 66 ans.  Quel intérêt franchement de démarrer une prévention primaire par statine à 66 ans ? Ce n’est peut-être pas étonnant que ça ne sorte pas sur un critère aussi exigeant que la mortalité toutes causes, il aurait fallut beaucoup plus de patients. Dans MEGA l’âge moyen est 58 ans (8ans de moins, et ça compte surtout chez la femme prédominante dans MEGA avec 71% des effectifs, et qui bénéficie de 10 ans de protection cardiovasculaire supplémentaire, et après 5 ans de suivi nous avons 43 décès sur 2.545 patient à risque dans le groupe traité par pravastatine (3,6%) contre 66 décès sur 2.604 dans le groupe de contrôle si quelqu’un peut calculer le NTT pour éviter un décès toutes causes ? Il doit être élevé… Alors qu’attendre d’une thérapie par statine sur des plaques déjà constituées 8 ans plus tard ?…

Voix Médicales :
Tu es assez critique envers le concept de méta-analyse.
S’agit-il d’une défiance dans le cadre du sujet de cet article ou bien d’une vision critique de cet outil en général ?

François Pesty :
Je reste sur ma position en ce qui concerne la validité des méta-analyses d’essais avec statines, on ne mélange pas les torchons et les serviettes. Pour moi : Une étude clinique = une seule question posée. La grande hétérogénéité des recrutements me laisse pantois quant à la signification de toutes ces méta-analyses qui font marcher le petit commerce, mais ne font pas avancer le schmilblick…

Prenons par exemple les 3 études avec la pravastatine poolées dans certaines méta-analyses de la Therapeutics letter .

Voyons les caractéristiques des patients à l’entrée de l’étude

Sur l’âge :

MEGA : Hommes entre 40 et 70 ans ; Femmes ménopausées jusqu’à 70 ans ; n = 7.832
PROSPER : Hommes et femme entre 70 et 82 ans ; n = 5.804
WOSCOPS : Hommes uniquement, entre 45 à 64 ans ; n = 6.595

Sur le sexe :

MEGA : 71% femmes
PROSPER : 48% hommes
– WOSCOPS : 100% hommes

Sur les antécédents de maladie cardiovasculaire :

MEGA = 0%
PROSPER = 42%
WOSCOPS = 0%

Sur l’HTA :

MEGA = 42%
PROSPER = 62%
WOSCOPS = 15%

Sur le diabète :

MEGA = 21%
PROSPER = 11%
WOSCOPS = 1%

Sur le tabac :

MEGA = 20%
PROSPER = 27%
WOSCOPS = 100%

Déjà les (3) études conduites avec la même statine montrent une grande hétérogénéité. Quel intérêt de mélanger ces patients ? Pour répondre à quelle question ?

Alors, si ont fait varier en même temps d’autres paramètres : la statine ; les pathologies (exemple : des études avec 100% de diabétiques de type 2, comme CARDS, ASPEN, le sous-groupe de diabétique de l’étude HPS qui au passage comporte 2 fois plus de patients que CARDS !, des études terminées normalement et des études interrompues prématurément (CARDS, ASCOT-LLA, JUPITER), des études avec des hypertendus (ASCOT-LLA, avec au moins 3 autres facteurs de risque dont certains permettent de classer les patients en prévention secondaire… , ALLHAT-LLT, une étude où l’on se perd dans les 4 bras antihypertenseurs : amlodipine, lisinopril, chlorthalidone, doxazosin, croisés avec + ou – pravastatine ou placebo…)

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22 Commentaires

  1. pezet dit :

    Le Dr Pesty se pose des questions sur les statines et c’est bien, tout comme les agriculteurs sur les bienfaits des pesticides. Comme les agriculteurs dans leur majorité il est partisan d’une médecine (agriculture) dite raisonnée.
    En fait comme eux il croit encore au Père Noël et le médecin (ou l’agriculteur) qui croit que sans la chimie l’homme (ou sa récolte) va mourir prématurément a un nom : c’est le Dr Knock!
    Jules Romain ton personnage a fait des petits…
    Cordialement

  2. Gilles ROUPERT dit :

    Je cherchais un article sur les statines, en prévention des risques cardio-vasculaires, pour mon père, 82 ans, un peu de cholestérol, et que son médecin passe de Tahor à Crestor, essentiellement pour des problèmes d’effets secondaires musculaires … type fatigues, douleurs … Curieux, tu me connais, je creuse le sujet, pour me faire mon avis sur la question … puis tombe sur un papier, celui-ci, qui est exactement ce que je cherche …
    Une revue biblio, compète, scientifique, précise … je descends en bas de page … et je lis … auteur, François Pesty … gros sourire forcément.
    C’est drôle non … ????

    1. Bonjour Gilles, Des retrouvailles sur « la toile » douze ans après un virage professionnel. On vient seulement de me signaler ton post. Désolé pour le retard avec lequel je te réponds. Effectivement, et je suppose que tu as lu mon article complet sur le sujet : http://www.voixmedicales.fr/2011/07/07/statine-en-prevention-realites-ou-marketting/#more-2151, je recommanderais personnellement au-delà de 80 ans la pravastatine à 10 mg. Mais on peut en discuter en BAL (tu trouveras la mienne sur Google, ou en visitant les sites puppem.com et optimiz-sih-circ-med.fr. Meilleur souvenir.

  3. Jacques Evrard dit :

    Les calculs indiqués pour le risque relatif sont totalement erronés. Pas très sérieux …

    1. Ah bon, vous avez une autre formule de calcul ?

      1. Jacques Evrard dit :

        Je n’ai pas parlé de formule, mais de calculs.
        Les avez vous seulement relus dans le tableau affiché ci-dessus?
        Je ne crois pas, sinon c’est grave!
        En effet,
        • (9,1-7,6)/9,1= 0,165 ≠ -17%
        • (14,7-12,9)/14,7 = 0,122 ≠ -13%

        1. Je crois que vous « chipotez » cher ami. Mon tableau avait seulement une visée pédagogique pour faite comprendre aux internautes qui ne sont pas forcément des agrégés de mathématiques les notions de réduction du risque absolu et relatif. Je ne crois pas que me faire le reproche d’avoir arrondi 16,5 à 17, et d’une erreur d’une décimal sur le calcul de l’autre arrondi (13% au lieu de 12%) soit de nature à enrichir le débat sur la pertinence des prescriptions de statines en prévention primaire… Dites-nous plutôt ce qui vous gène dans mon argumentation pour la stratégie thérapeutique que je défends, de façon à alimenter utilement le débat !

  4. Marc dit :

    Bonjour
    Et le risque lié à la prise de statines ?
    Votre collègue du CNRS et du CHU de Grenoble parle de cancers… j’ai 43 ans, 3 gosses et suis sous Crestor depuis 4 ans : j’ai la trouille.
    Merci

    1. Vous posez une question à laquelle il n’est pas facile de répondre. Déjà l’intérêt des statines dans les indications pour lesquelles elles ont obtenu des autorisations de mise sur le marché, fait l’objet de prises de position passionnées et parfois aux antipodes (Confère le débat relancé par la publication imminente du Livre du Pr Philippe EVEN, qui fait déjà polémique – Personnellement, vu les déclarations péremptoires récentes de son auteur : « 46 essais cliniques étudiés portant sur 250.000 malades, 3 montrent un effet bénéfique des statines, 43 essais n’en trouve aucun. Les 3 qui trouve un effet bénéfique, c’est un effet ponctuel, minuscule… 95% des personnes traitées inutilement », je pense, même s’il a fait beaucoup de choses utiles dans sa carrière, qu’il devrait vraiment songer maintenant à prendre sa retraite). Alors, avoir les idées claires sur l’effet des statines dans des indications thérapeutiques pour lesquelles elles n’ont pas été conçues est difficile. J’avoue n’avoir pas étudié particulièrement cette question. Une première recherche effectuée sur PubMed, avec les mots clés « Statins risk cancer », en me focalisant non pas sur des études mais sur des revues plus larges de la littérature m’a conduit à une revue récente accessible gratuitement à l’adresse : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2910322/pdf/nihms217769.pdf, et qui conclue sur la rareté et le faible niveau de preuve des études ayant rapporté une association entre la prise des statines et l’incidence des cancers, à l’exception du cancer de la prostate où elles réduisent le risque. Selon ces auteurs, si l’innocuité des statines par rapport au cancer semble bien établie, tout effet protecteur chez l’homme contre les cancers reste à démontrer. En effet, les données disponibles proviennent essentiellement d’études observationnelles ou d’analyse post hoc (c’est-à-dire après coup) d’essais thérapeutiques qui n’avaient pas été dimensionnés pour répondre à cette question, ce qui ne permet pas de conclure avec robustesse et laisse au hasard une explication possible aux observations faites. C’est le cas par exemple des travaux mentionnés sur le blog Esculape, en français, que vous retrouverez à l’adresse : http://www.esculape.com/medicament/statines_cancer_2005.html ; Autant, il me semble donc prématuré et non justifié de prendre des statines pour éviter des cancers, autant, et mon article sur ce site me semble en fournir les arguments, si l’on se base sur le critère le plus exigeant de la réduction de la mortalité toutes causes dans des essais cliniques contrôlés et randomisés, alors seules la pravastatine (en particulier en prévention primaire) et la simvastatine (en prévention secondaire et chez le patient diabétique) sont à privilégier. Je ne vous recommanderais donc en aucun cas la rosuvastatine (CRESTOR®), parlez-en à votre médecin traitant ou au spécialiste qui vous l’a prescrite…

      1. Marc dit :

        Merci de votre réponse complète
        Je n’évoquais pas la prévention mais le risque induit que dénonce De Lorgeril

        Est il dans le vrai ?

        Encore merci

        1. Au travers des études cliniques que j’ai pu analyser, et je le répète, qui n’ont pas été conçues pour répondre à votre question, je dirais que les statines ont au pire un effet neutre, au mieux un effet plutôt protecteur contre les cancers. Bien sur, on trouvera toujours ponctuellement des essais dans lesquels davantage de cancers auront été retrouvé dans le groupe statine que dans le groupe placebo. Par exemple, et peut être que Michel de LORGERIL y fait allusion, l’étude PROSPER (Lancet 2002; 360: 1623–30), menée avec la pravastatine à 40mg versus placebo chez 5.804 sujets âgés de 70 à 82 ans suivis pendant 3,2 années, avait montré une réduction significative du critère principal (décès coronaires + cérébro-vasculaires + infarctus du myocarde et AVC non fatals) de 15% (p=0.014), mais aussi davantage de cancers diagnostiqués dans le groupe traité par rapport au placebo ; Cependant, une méta-analyse de tous les essais avec suivi supérieur à 3 ans, réalisés soit avec la pravastatine, soit une autre statines, a montré l’absence d’association avec l’incidence des cancers… Personnellement, je ne prendrais pas pour argent comptant tout ce qu’écrit le Pr de LORGERIL ; Un peu comme Philippe EVEN, il a tendance à forcer le trait. N’oublions pas qu’ils vendent tous les deux beaucoup de livres

          1. Marc dit :

            Merci infiniment de votre disponibilité
            Bien cordialement

          2. A Pedrinha dit :

            « N’oublions pas qu’ils vendent tous les deux beaucoup de livres »
            Un argumente absurde. Leurs argumentations requiert des pages et des pages, c’est impossible dans les journaux « pire-reviewed ». Comment faire alors pour exposer ses idées ? Leur analyse pointilleuse est détaillée, convaincante et en dessous de la réalité comme le démontre Peter Gotzsche dans « Deadly medicines and organized crime ». Analyser ces méga essais (ce qui implique en général mini effeit) c’est déja leur prêter plus d’honneteté quils n’en ont.

      2. Paul v Nguyen dit :

        L etude de Framingham l a bien demontre que plus le cholesterol est bas (12 a 18 annees avant l occurence du cancer) plus le risque de cancer augmente. Etude CARE augmentation du cancer du sein de 6x, etude PROSPER chez la personne agee..

  5. Poisson Patrick dit :

    Bonjour

    J’ai du mal à comprendre pourquoi vous donnez autant d’importance à l’étude MEGA comme en témoigne la conclusion de votre article (en conseillant la pravastatine à 10 mg en prévention primaire chez les personnes à bas risque ) alors que le reste de votre excellent article montrait plutot que c’est inutile en France
    Car c’est la seule étude positive chez les femmes ce qui contraste avec les très nombreuses études négatives une étude financée par l’industrie donc potentiellement biaisée , de plus les japonais sont très différents des français(nourriture , mode de vie,… donc des résultats tres peu extrapolables

    Merci de votre réponse

  6. L’étude MEGA montre précisément l’intérêt sur une population à bas risque cardiovasculaire de la pravastatine à 10mg en prévention primaire chez des sujets ayant un LDL-cholestérol que l’on considère normal en France chez l’adulte, avec un nombre modeste de facteurs de risque associés : principalement l’âge, l’HTA, le diabète, le tabac. Je n’ai jamais dit qu’il fallait traiter toutes les françaises et tous les français ayant un LDL-chol à 1,60g/l, non fumeurs, sans HTA, ni diabète, d’âge inférieur à 60 ans chez la femme et 50 ans chez l’homme…

    Ce qui compte, c’est le risque CV global. MEGA, je le répète, est de tous les essais réalisés le plus transposable à la population française. Les japonais et les coréens présentent les taux de mortalité par cardiopathie ischémique et AVC les plus comparables aux nôtres ; Vous ne pouvez faire que des suppositions à partir de ce qu’ils mangent, leur mode de vie… Les résultats récemment publiés de l’étude espagnole sur la « diète méditerranéenne » avec 1 litre d’huile d’olive par semaine (faut les boire…), ou 30 grammes de fruits à coque par semaine (15 gr de noix, 7,5 gr de noisettes, 7,5 gr d’amandes), pourtant obtenus chez des patients à haut risque CV, sont bien pâles à coté de ceux de MEGA, et le bénéfice d’un régime à base de poissons gras des mers froides et autres omega 3, n’est pas prouvé à ma connaissance…

    1. Une petite erreur de ma part, le protocole prévoyait non pas 30 g de fruits à coque par semaine, mais par jour…

      J’en profite pour compléter ma réponse sur un point : Il ne faut pas confondre, ce que semble avoir fait Patrick POISSON, population à bas risque cardio-vasculaire (japonais, coréens, français, suisses, espagnols) et risque individuel, lequel dépend du nombre de facteurs de risque associés. Les japonais de l’étude MEGA avait un nombre modéré de facteurs de risques en plus de leur légère hypercholestérolémie : âge, HTA, tabac, diabète… Ce qui peut tout à fait justifier un traitement compte tenu des résultats obtenus. Ce qui constitue une sur-prescription, car sans bénéfice prouvé, c’est la prise d’une statine chez un patient ayant une anomalie lipidique isolée (sans autre facteur de risque associé). Personnellement, je ne crois pas comme Philippe EVEN que 95% des prescriptions en prévention primaire soient inutiles. Je suis bien incapable de dire quelle est la part des prescriptions inutiles, mais l’assurance maladie pourrait certainement en faire une estimation sérieuse.

  7. Sylvain Duval dit :

    Je trouve dommage qu’on incite à la consommation d’un médicament (entrainant une baisse sensible du co-enzyme Q10 toxique au niveau mitochondrial) au lieu d’une modification du mode de vie.
    Surtout avec une comparaison basée sur des arguments inexacts.

    De plus, il faudrait relire l’étude PREDIMED, car elle ne dit pas qu’il faut boire un litre d’huile d’olive, mais qu’on a fourni gratuitement (cela s’appelle un cadeau et représente une incitation à suivre le régime).

    L’étude montre précisément les quantités supplémentaires d’huile d’olive extra-vierge utilisé dans l’un des bras de l’étude.
    Et ce n’est pas du tout un litre.
    Merci de corriger cette erreur et de ne pas la répandre sur les blog et les listes de discussion.

    Enfin, en terme de comparaison, la population française est beaucoup plus proche génétiquement et culturellement des espagnols que des japonais.

    Source : Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet
    http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1200303

    1. wasniewski dit :

      Bonjour

      Je ne vois pas le rapport avec l’étude PREDIMED qui ne me semble pas être citée dans cet entretien.

  8. Sylvain Duval dit :

    Cet article de François était intéressant, mais il a bien vieilli.

    En 2013, on ne peut plus écrire : « Dénombrer les facteurs de risque selon l’algorithme de la recommandation Afssaps mars 2005 et le taux de LDL-Cholestérol pour décider du traitement ou non. »

    Recommandations 2005 : biaisées et obsolètes
    Seuil de LDL : recommandation obsolète et non basée sur la science

    Conclusion à corriger de toute URGENCE…

    http://cholesterol-verite.blogspot.fr/2013/04/il-faut-sortir-du-dogme-des-ldl.html

  9. Catherine Tourneboeuf dit :

    Cette discussion sur les statines et surtout la « grosse affaire » du cholestérol sont des résultats de notre époque scientiste dans laquelle la science (sans conscience) sert les intérêts de quelques uns aux détriments de la santé et de l’argent de tous.
    je serais tenté de suivre l’avis du Docteur Even. Je suis tentée de croire que des scientifiques ou pseudos ont faussé des études pour que leurs commanditaires fassent des affaires. Je suis surtout convaincue qu’une certaine médecine « normative » et trop préventive fait perdre une qualité de vie à ses patients. J’en veux pour preuve les effets secondaires très réels des statines ( douleurs musculaires et articulaires) à mettre en regard de risque très imaginaires et très lointains de maladies dues au cholestérol.
    Tous les gens que je connais qui étaient traités pour faire baisser leur cholestérol ont eu des problèmes de santé et des douleurs liés à ces médicaments tandis que leur cholestérol , ils ne le sentaient pas.

    1. Paul van dit :

      Absolument d’accord, toutes ces études là sont truquées, car supposément à double insu et elles ne le sont pas. Il suffit de demander un dosage de cholestérol et on sait tout de suite dans quel groupe le patient (ou cobaye appartient) donc si le LDL-C est élevé, on sera plus enclin à diagnostiquer une angine de poitrine et de l’hospitaliser et de lui faire une coro et aussi des stents, d’où c’est l’augmentation des Évènements CV par ce biai qui causent la différence et non pas l’abaissement de ces évènements par la statine étudiée. Il n y a pas de différences dans les décès car connaissant à quel groupe les patients appartiennent, le sponsor arrête l’étude dès qu il voit que les décès dans le groupe statine commence à augmenter ou arreter tôt quand cela favorise son médicament aussi. C’est là l’ARNAQUE!!!!!