Un généraliste écrit à une gérontologue pour refuser un traitement anti-alzheimer

XXXXX le 00 XXXXX 2012

Madame la Docteure XXXXXX
Pôle Gérontologie
Hôpital XXXXXX

 

Concerne : Mme ZZZZZZZZ, née le 00/00/0000

Chère consœur,

Je vous remercie de votre courrier du 00 XXX 2012 concernant Madame ZZZZZZZZZ qui a retenu toute mon attention.

A l’issue d’un premier bilan pratiqué en XXXX 2012, vous envisagez chez cette patiente atteinte d’une maladie de Parkinson l’hypothèse d’une maladie neurodégénérative de type Alzheimer. A l’époque, dans le contexte des troubles cognitifs et de l’humeur liés à la maladie de Parkinson, et d’un changement de domicile qui l’avait perturbé, son MMSE était à 22/30. Cette hypothèse diagnostique devait être confirmée lors d’un nouveau bilan à 6 mois, qui à ma connaissance n’est pas programmé. Vous envisagez toutefois la prescription d’un anticholinestérasique, et plus particulièrement chez cette patiente la rivastigmine.

Il me semble que la réévaluation d’octobre 2011 par la Commission de la Transparence de la HAS de l’efficacité de ces médicaments doit inciter à remettre en question leur prescription. Leur service médical rendu est faible, et il n’y a pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR 5). La HAS rejoint en cela l’avis d’autres organismes d’évaluation, comme le NICE britannique. Ainsi selon la HAS : « Leur efficacité est au mieux modeste et de pertinence clinique discutable. Elle a été démontrée essentiellement sur la cognition et les activités de la vie quotidienne. Aucun impact n’a été démontré sur le délai d’entrée en institution, la qualité de vie ou la morbi-mortalité. Ils peuvent entrainer des effets indésirables digestifs, cardiovasculaires et neuropsychiatriques pouvant nécessiter leur arrêt. Il existe aussi un risque d’interactions médicamenteuses, notamment avec les psychotropes, souvent co-prescrits. L’intérêt thérapeutique des médicaments de la maladie d’Alzheimer doit être considéré comme faible. »1

Lors du vote de l’avis de la Commission de la transparence c’est à une voix près que le déremboursement de ces médicaments a été évité. Cet avis a été adopté sur la base d’une expertise scientifique indépendante de l’industrie pharmaceutique, dans les suites de l’abrogation de la recommandation de 2007 sur la maladie d’Alzheimer, au motif de conflits d’intérêts inacceptables au sein du groupe de travail.

Le principal rapport d’expertise ayant servi au réexamen de l’efficacité de ces médicaments conclut : “En tenant compte de ces éléments, de la gravité de la maladie et de l’absence d’alternative médicamenteuse, le Service Médical Rendu (SMR) des médicaments de la maladie d’Alzheimer est insuffisant. » Concernant la rivastigmine le rapporteur précise : “Il n’y a aucune étude ayant montré un impact sur la mortalité, ni sur l’entrée en institution. De ces données je conclus que s’il existe un effet de la rivastigmine il est minime. Si effet il y a, il n’a pas de traduction cliniquement pertinente sur l’échelle ADAS-cog, puisque l’amélioration reste inférieure à 4 points.”2

 

Compte tenu de ces éléments : hypothèse d’une démence de type Alzheimer actuellement non confirmée chez Mme ZZZZZZZ, balance bénéfice-risque défavorable et au mieux incertaine des médicaments anti-alzheimer et particulièrement la rivastigmine, il me semble qu’un tel traitement chez cette patiente ne doit pas être instauré. S’il devait en être autrement, j’en refuserai le renouvellement et m’opposerai à sa reconduction au delà d’un an lors de la réunion pluridisciplinaire prévue par le nouvel avis de la Commission de la Transparence.

J’informe la patiente et son entourage de ma position et des arguments scientifiques qui la soutiennent.

Il va de soi que cela ne remet nullement en cause la pertinence et l’intérêt d’autres soins utiles à cette patiente que vous seriez amenée à proposer par ailleurs.

En règle générale et compte tenu des données validées actuelles, je souhaite qu’aucun des patients dont je suis le médecin traitant ne reçoive de médicaments anti-alzheimer : donepézil, rivastigmine, galantamine ou mémantine.

En vous remerciant de l’attention que vous aurez accordée à la présente lettre, et restant ouvert à toute discussion en fonction de l’évolution des connaissances sur ces traitements, je vous prie de bien vouloir accepter, chère consœur, l’assurance de mes salutations respectueuses.

 


 

 

  1. http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1191345/aricept-donepezil-exelon-rivastigmine-reminyl-galantamine-ebixa-memantine-medicaments-du-traitement-symptomatique-de-la-maladie-dalzheimer []
  2. Rapport disponible là : http://www.formindep.org/IMG/pdf/Rapport_Philippe_Nicot_CT_20_Juillet_2011.pdf []

6 Commentaires

  1. Dr Bouvier le Duc, hôpital Velpeau dit :

    Un premier commentaire, si vous ouvrez votre vidal, vous pourrez y lire que la rivastigmine a aussi comme indication dans le cadre de son AMM le « Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères d’une démence chez les patients avec une maladie de Parkinson idiopathique ». Pour les médecins ayant une expérience des troubles cognitifs du sujet âgé, c’est même une très bonne indication.

    Un deuxième commentaire, peut-être pouvez aussi lire l’étude récente dans le NEJM (http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1106668) et vous faire une idée.

    Bien cordialement,

    Dr Bouvier le Duc

  2. Nicot dit :

    Je vois cher Bouvier le Duc que vous avez besoin des « Inconnus » pour vous exprimer.

    Pour ce qui concerne Domino, voici quelques notes de lectures, pour vous faire une idée.

    Domino remet-elle en cause l’avis de la Commission de la Transparence?

    Début 2011, La Haute Autorité de Santé (HAS ) anticipait d’une année la réévaluation des médicaments spécifiques de la maladie d’Alzheimer. Cette réévaluation a fait couler beaucoup d’encre. Diverses fuites dans la presse début septembre lancèrent les défenseurs de ses médicaments sur le chemin de la guerre médiatique.
    Finalement en octobre, certains de ceux-ci (1) appelaient sans succès la commission de la transparence à suspendre son avis définitif jusqu’à la publication des résultats de l’étude Domino. La publication récente (2) de cette étude remet-elle en question les conclusions de la commission de la transparence de la Haute Autorité de Santé en 2011 (3) à laquelle j’ai participé ?

    Le protocole de Domino

    Il a été publié en 2009 (4). L’étude était pilotée par le Medical Research Council, une institution nationale anglaise de recherche indépendante et par l’Alzheimer’s Society. Elle était réalisée en parti avec l’aide financière des laboratoires commercialisant les produits étudiés Parmi les auteurs, une majorité recevait des financements de la part d’industriels liés à la maladie d’Alzheimer.
    Le protocole prévoyait le recrutement de 800 patients répartis dans 4 groupes (donépézil + placebo, mémantine + placebo, donépézil + mémantine, placebo-placebo ).

    Cette étude concernait des patients atteints d’une maladie d’Alzheimer à un stade évolué, avec un MMSE[1] entre 5 et 13, qui prenaient du donépézil depuis au moins 3 mois et à 10 mg/jour depuis 6 semaines. 295 patients ont été inclus. Les critères de jugements étaient des scores d’amélioration cognitive mesurée avec le MMSE et le BADSL[2]. Les experts de l’étude avaient préalablement définis une amélioration significative si le MMSE était amélioré de 1,4 point et le BADSL de 3,5 points.

    Résultats

    Les patients ayant continué le donépézil avaient un score de MMSE < de 1,9 points (95% IC, 1,3-2,5), et un score de BADSL inférieur de 3 points (95% IC, 1,8 à 4,3). Le p de chaque calcul était <0,001. Les autres résultats montraient que la mémantine n’améliorait pas les scores par rapport à placébo, et que l’adjonction de donépézil était également sans effet. Les auteurs concluaient à un effet positif du donépézil sur le score de MMSE lorsque celui-ci est poursuivi plusieurs mois.

    Discussion

    Cette étude comporte de nombreuses incertitudes.
    – 295 patients sur les 800 prévus dans le protocole ont été inclus. Dans la publication de l’étude, les auteurs précisent qu’après avoir recalculé la puissance statistique, ils pouvaient se contenter d’en inclure 430, estimant qu’ainsi l’étude aurait une puissance statistique suffisante avec un maximum de 20% de données manquantes. Cependant cette modification du protocole de l’étude n’est pas mentionnée sur le site officiel des Clinical Trials.
    – L’échantillon de Domino n’est que 37% de l’échantillon initialement prévu, et 68% de l’échantillon recalculé.
    – Comme le remarque Montastruc (5) les auteurs présentent un seul résultat positif sur une amélioration du MMSE, à 1,4 alors que les auteurs ont défini une borne inférieure de l’intervalle de confiance de ce résultat à 1,3, « c’est-à-dire sous le seuil cliniquement significatif. »
    – Soixante pour cent des patients (119/291) ont abandonné l’étude en cours.
    – Le BADSL évalue les aptitudes dans la vie quotidienne. Mais qu’elle est sa valeur chez des patients ayant des fonctions cognitives aussi altérées que ceux de Domino. Ce critère n’est pas très pertinent, car un patient bénéficiant d’un aidant peut avoir une bonne qualité de vie, et un patient ayant des effets secondaires une mauvaise. Ils ne permettent pas de définir des patients plus autonomes, ou ayant une meilleure qualité de vie.
    – Une amélioration clinique n’est observable que sur un seul des deux critères de jugement, le MMSE. Cet effet est modeste c’est-à-dire de 1,9 point soit légèrement au-dessus du seuil de significativité qui était de 1,4.
    – Du fait de sa conception, cette étude a exclu les patients ayant arrêté précocement les anticholinestérasiques du fait des effets adverses. 87% (257/295) prenaient du donépézil depuis plus de 1 an.
    – Les auteurs ne précisaient pas si ces patients inclus étaient des bons répondeurs, ou simplement des patients qui avaient supportés la prise au long cours du donépézil.

    Conclusion

    La Commission de la Transparence de la HAS(3) concluait « qu’il apparaît donc difficile d'affirmer que les malades vont tirer un bénéfice de ces traitements après une période de 12 mois. Car « Dans les études disponibles après 6 mois de traitement, la taille d’effet, en comparaison au placebo, est modeste ; la pertinence clinique des différences observées est discutable. » et que « Par ailleurs, ces médicaments exposent les patients à des effets indésirables. Certains sont graves et peuvent nécessiter l’hospitalisation du patient (syncope, chutes par exemple). D’autres, fréquents, sont de nature à altérer la qualité de vie (diarrhées, nausées et vomissements, troubles du sommeil, vertiges, perte d’appétit par exemple). Les effets indésirables ont été à l’origine dans les études contrôlées d’arrêt de traitement. Le risque de survenue d’interactions médicamenteuses doit aussi être pris en compte chez ces patients fréquemment polymédiqués. »

    L’étude Domino présente un résultat modeste sur un seul des tests cognitifs chez 119 patients, soit 40% de la cohorte de patients ayant pris le donépézil durant plus de un an. Les patients de l’étude ont été ceux qui supportaient le Donépézil depuis plus de un an. Les données ne sont pas extrapolables aux autres médicaments anti-alzheimers. Et surtout ils ne sont pas applicables aux patients habituels qui sont fréquemment poly-pathologiques et polymédiqués.

    Cette étude n’apporte donc aucun élément scientifique pour modifier le récent avis de la commission de la transparence. Il conforte même l’inutilité de l’adjonction d’un traitement par la mémantine au donépézil.
    Rappelons l’avis de la Commission de la Transparence de 2011 : « En tenant compte des données récentes de la littérature et après avoir consulté plusieurs experts, la commission de la transparence de la HAS a estimé que le service médical rendu* par les médicaments du traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer était faible. Elle a aussi considéré que l’on ne pouvait plus attribuer un progrès thérapeutique à ces produits dans
    la prise en charge de la maladie (ASMR V**). »

    Dr Philippe Nicot
    Expert auprès de la commission de la transparence pour la réévaluation des médicaments de la maladie d’Alzheimer. Ma déclaration Publique d’intérêt est ici.

    1-APM international. Des médecins inquiets d’une éventuelle restriction à un an de la prescription des anti-alzheimers. 19 Octobre 2011.
    2-Howard R. Donepezil and Memantine for Moderate-to-Severe Alzheimer's Disease. N Engl J Med 2012; 366:893-903.
    3-HAS. Rapport d’évaluation des médicaments de la maladie d’Alzheimer. 19 Octobre 2011.
    4-Jones R et all. DOMINO-AD protocol : donepezil and mémantine in moderate to severe Alzheimer’s disease-a multicenter RCT. Trials 2009, 10:57 doi:10.1186/1745-6215-10-57.
    5-Montastruc JL. Savoir lire les essais cliniques : à propos du donepezil et de la mémantine dans l’Alzheimer. Bip31.fr 2012,19(1),p6-7.
    6-Nicot P. Médicaments indiqués en traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer. Deuxième partie : effets indésirables. Médecine 2011 ; 7 (10) : 453-8.
    7-Avis et Communications diverses. Journal officiel du 15 Mars 2012.
    8- Lettre de la HAS- n°31 – Avril-juin 2012. Plan Alzheimer : bilan de la contribution de la HAS.
    9-Masquelier P. La nouvelle recommandation Alzheimer 2011. Formindep 5 Février 2012.

    ________________________________________
    [1] Le MMSE est le mini mental state examination, qui côte jusqu’à 30 points les capacités cognitives. Lorsque le résultat obtenu est < à 25 on évoque une démence.
    [2] Le BADSL est le Bristol Activities of Daily Living Scale, un instrument d’évaluation de des 20 capacités de la vie quotidienne (manger, s’habiller, se déplacer, s’orienter, utiliser le téléphone, faire les courses, préparer les repas, gérer son budget, avoir des loisirs, etc… )

  3. Nicot dit :

    Je pensais que les liens hypertextes passaient.
    Ma déclaration publique d’intérêt est donc ici:
    http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2011-08/nicot_philippe_-_declaration_publique_dinterets_du_12-04-11.pdf

  4. Dr Bouvier le Duc, hôpital Velpeau dit :

    Je vois cher Bouvier le Duc que vous avez besoin des “Inconnus” pour vous exprimer.

    « Je mettrai mon maître de médecine au même rang que les auteurs de mes jours… » Rendons à Bouvier le Duc….

    Pour ce qui concerne Domino, voici quelques notes de lectures, pour vous faire une idée.

    Discussion

    Cette étude comporte de nombreuses incertitudes.
    – 295 patients sur les 800 prévus dans le protocole ont été inclus. Dans la publication de l’étude, les auteurs précisent qu’après avoir recalculé la puissance statistique, ils pouvaient se contenter d’en inclure 430, estimant qu’ainsi l’étude aurait une puissance statistique suffisante avec un maximum de 20% de données manquantes. Cependant cette modification du protocole de l’étude n’est pas mentionnée sur le site officiel des Clinical Trials.
    – L’échantillon de Domino n’est que 37% de l’échantillon initialement prévu, et 68% de l’échantillon recalculé.

    Ces remarques sur la taille de l’échantillon ont dans le fond peu d’importance. L’inconvénient d’un effectif réduit est une perte de puissance de l’étude, c’est-à-dire ne pas parvenir à mettre en évidence une différence entre traitement et placébo alors qu’elle existe. La question de l’interprétation des résultats se serait en effet posé si l’étude avait été négative, ce qui n’est pas le cas. Concernant la supériorité de la bithérapie, les résultats ne sont pas significatif, on ne peut effectivement pas conclure à son inefficacité par rapport à la monothérapie du fait d’une puissance insuffisante.

    – Comme le remarque Montastruc (5) les auteurs présentent un seul résultat positif sur une amélioration du MMSE, à 1,4 alors que les auteurs ont défini une borne inférieure de l’intervalle de confiance de ce résultat à 1,3, « c’est-à-dire sous le seuil cliniquement significatif. »

    Soit, mais c’est un peu tiré par les cheveux. L’intervalle de confiance classiquement s’interprète sur la présence ou non du 0 en son sein, pas sur la présence d’un éventuel seuil d’efficacité.

    – Soixante pour cent des patients (119/291) ont abandonné l’étude en cours.

    Résultat prévisible chez des patients déments avec un score MMS moyen de 9 à l’inclusion. De manière intéressante, les sorties d’étude étaient plus importantes dans le bras placebo que dans les bras traitements. Les analyses ont été effectuées, selon les méthodes, en « intention de traiter », c’est à dire que tous les patients randomisés ont été inclus dans les analyses, nous sommes dans le New England…

    – Le BADSL évalue les aptitudes dans la vie quotidienne. Mais qu’elle est sa valeur chez des patients ayant des fonctions cognitives aussi altérées que ceux de Domino. Ce critère n’est pas très pertinent, car un patient bénéficiant d’un aidant peut avoir une bonne qualité de vie, et un patient ayant des effets secondaires une mauvaise. Ils ne permettent pas de définir des patients plus autonomes, ou ayant une meilleure qualité de vie.
    – Une amélioration clinique n’est observable que sur un seul des deux critères de jugement, le MMSE. Cet effet est modeste c’est-à-dire de 1,9 point soit légèrement au-dessus du seuil de significativité qui était de 1,4.

    Un effet de 1.9 point sur un score MMS moyen de 9 n’est à mon sens pas modeste, il est de plus de 20% du score de base à l’inclusion.

    – Du fait de sa conception, cette étude a exclu les patients ayant arrêté précocement les anticholinestérasiques du fait des effets adverses. 87% (257/295) prenaient du donépézil depuis plus de 1 an.
    – Les auteurs ne précisaient pas si ces patients inclus étaient des bons répondeurs, ou simplement des patients qui avaient supportés la prise au long cours du donépézil.

    la question de cette étude n’est pas sur l’efficacité des anticholinestérasique à l’instauration de ce traitement. Cette efficacité a été montré par de multiples études à la fin des années 90, préliminaire à l’AMM. La question est de l’efficacité prolongée à une phase avancée de la maladie.

    Bien à vous,

    Bouvier.

  5. DELARUE dit :

    Bonjour,

    L’étude Domino nous apprend elle quelque chose en pratique ? La réponse est négative.
    Quel est la pertinence clinique réelle d’une variation de moins de 2 points au MMSE ? Très franchement…
    Le MMSE n’est pas l’état réel du patient, n’est pas son environnement, etc. Il est d’ailleurs connu et reconnu que les échelles cognitives sont loin d’avoir une pertinence clinique démontrée.

    Est ce que le patient gagne en autonomie ? non
    Est-ce qu’il gagne en qualité de vie ? non
    Est-ce qu’il faut risquer des morts subites, des délires et autres troubles du comportement en raison de ces médicaments pour une variation de moins de 2 points sur le MMSE?

    Est-ce qu’on nous parle des études négatives non publiées qui relativisent encore un peu plus cette variation infinitésimale ?

    J’ai arrêté tous les médicaments anti-alzheimer chez mes patients. Mes patients ont tous été ok. j’en ai deux qui ne font plus de malaises. Tous les autres continuent dans les mois qui suivent l’arrêt du traitement leur train train quotidien avec les hauts et les bas habituels

    Louis-Adrien Delarue, médecin généraliste.

  6. Nicot dit :

    Cher « inconnu »:
    Vous pensez sincèrement que modifier un protocole d’étude sans le publier est une bonne pratique de recherche? Vous m’ inquiétez.
    Il est vrai que nous avions les auteurs fantômes, avant d’avoir les commentateurs inconnus. Lorsque l’éthique rencontre le comique le mélange devient toxique. 😉

    Ce qui est surprenant c’est que vous n’abordez pas les effets secondaires… N’oublions pas le précédent de la Tacrine non plus.
    Ça rappelle le Benfluorex, 30 ans après sa commercialisation, on faisait des essais pour montrer son efficacité à long terme, certains de nos meilleurs « maîtres » proposaient encore en avril 2006 de le recommander en première intention… Jusqu’à cette bête sortie de route!

    Bien à vous
    Philippe Nicot