Quelle place pour les incrétino-mimétiques liraglutide (Victoza°) et sitagliptine (Januvia°) dans le traitement du diabète de type 2 ?

 

A ce jour les recommandations concernant la prise en charge médicamenteuse du diabète de type 2 reposent sur l’HbA1c, critère intermédiaire dont la corrélation avec la morbi-mortalité se fonde sur de faibles niveaux de preuve. L’ association metformine-sitaglitpine (Januvia°, Xelevia°, Janumet°, Velmetia°) n’a montré qu’une non infériorité sur l’HbA1c versus l’association metformine-sulfamide et l’association metformine-liraglutide (Victoza°) n’a montré une efficacité supérieure à l’association metformine-sulfamide qu’en terme de prise de poids. Par contre ces incrétino-mimétiques ont des effets indésirables : psychiatriques, infectieux, allergiques à type de choc anaphylactique, thyroïdiens (dont cancer), pancréatiques (cancer, pancréatite aiguë potentiellement mortelle) de plus en plus manifestes depuis leur mise sur leur marché. Leur balance bénéfice/risque n’est, à ce jour, pas en faveur de leur utilisation.

1) Situation clinique :

Madame F.K., née en 1968, dont le diabète a été diagnostiqué il y a 7 ans et ne présentant pas de complication cardio-vasculaire, vient me voir à ma consultation d’urgence, son médecin traitant étant en vacances. Elle est traitée depuis peu par liraglutide (Victoza°) à la dose de 0,6 mg par jour, traitement décidé par la diabétologue qui la suit, son hémoglobine glycosylée étant à 7,2% sous traitement par sitagliptine (Januvia°) en association à la metformine, les deux à dose maximale. 
Elle se plaint  d’étourdissements, de nausées et de douleurs abdominales de plus en plus violentes, la diabétologue n’est pas joignable. Craignant une pancréatite aiguë j’arrête le traitement et lui prescris en urgence une lipasémie qui se révélera au dessus de la norme donnée par le laboratoire (74 U/L pour une normale à 67 U/L) et se normalisera à l’arrêt du traitement.

2) Question :

Quel est le bénéfice/risque des incrétino-mimétiques liraglutide (Victoza°) et sitagliptine (Januvia°)1 dans le traitement du diabète de type 2 quand la metformine seule ne suffit pas?

3 ) Recherches :

« ♦Etude 024 : cette étude randomisée en double aveugle avait pour objectif principal de démontrer la non infériorité2 de l’association metformine+sitagliptine versus l’association metformine+sulfamide hypoglycémiant (glipizide) sur la baisse de l’HbA1C chez des patients atteints d’un diabète de type 2 insuffisamment contrôlés (taux d’HbA1c ≥ 6,5% et ≤ 10%) par monothérapie par metformine »…

« Résultats :

  • Sur le critère de jugement principal : aucune différence entre les deux traitements n’a été observée sur la diminution du taux d’HbA1c.
  • Sur les critères secondaires d’efficacité : aucune différence sur la diminution de la glycémie à jeun et sur le pourcentage de patients avec un taux d’HbA1c<6,5% à 52 semaines n’a été observée entre les deux traitements »… »Le niveau de preuve de cette étude de non infériorité n’est pas optimale compte tenu des doses non maximales de glipizide utilisées et des arrêts de traitement pour inefficacité plus fréquents dans le groupe metformine+sitaglipine que dans le groupe metformine+glipizide » …

« Amélioration du service médical rendu : Januvia apporte une amélioration du service médical rendu mineure (niveau IV) dans la prise en charge du diabète de type 2 chez les patients traités par la metformine en monothérapie, lorsque le régime alimentaire, l’exercice physique et la metformine ne permettent pas un contrôle adéquat de la glycémie ». (COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS – 6 Juin 2007. HAS. Sitagliptine (Januvia°).)

« ♦Aucune étude contrôlée comparant l’association metformine+sitaglitpine à une bithérapie autre que metformine+glipizide n’est disponible »…

« Dans l’étude metformine+sitagliptine contre metformine+glipizide, moins d’épisodes d’hypoglycémie symptomatique ont été observés avec metformine+sitagliptine »…

« Dans ces études3 , aucune variation significative du poids n’a été observée sous sitagliptine ».

« Dans le cadre du plan de gestion de risque européen, les troubles infectieux, neuro-psychiatriques, cardio-vasculaires, gastro-intestinaux, rhumatologiques et cutanés font l’objet d’un suivi particulier ». (HAS. BON USAGE DU MEDICAMENT. Quelle place pour la sitagliptine ( Januvia°/ Xelevia°) dans le diabète de type 2 ?)

 « ♦Indications thérapeutiques : Chez les patients diabétiques de type 2, Januvia est indiqué pour améliorer le contrôle de la glycémie : en bithérapie orale, en association à la metformine, lorsque celle-ci, utilisée en monothérapie avec un régime alimentaire et exercice physique, ne permet pas un contrôle adéquat de la glycémie »…

« mises en gardes spéciales et précautions d’emploi :

  • pancréatites : depuis la commercialisation, des effets indésirables à type de pancréatite aiguë ont été spontanément rapportés. Les patients doivent être informés du symptôme caractéristique d’une pancréatite aiguë : douleur abdominale intense et persistante. Une résolution de la pancréatite a été observée après arrêt de la sitagliptine (avec ou sans traitement d’appoint) mais de très rares cas de pancréatite nécrosante ou hémorragique et/ou décès ont été rapportés. En cas de suspicion de pancréatite, Januvia ainsi que les autres médicaments potentiellement responsables doivent être arrêtés…
  • réaction d’hypersensibilité : depuis la commercialisation, il a été rapporté, chez des patients traités par Januvia, des cas graves de réactions d’hypersensibilité. Ces réactions incluent anaphylaxie, angio-oedème et lésions cutanées exfoliatives y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions sont apparues dans les 3 premiers mois après l’initiation du traitement par Januvia, certains cas apparaissant après la première prise. Si une réaction d’hypersensibilité est suspectée, arrêter Januvia, évaluer les autres causes éventuelles, et instaurer un autre traitement pour le diabète ».

Date de première autorisation : 21 mars 2007, date de dernier renouvellement : 21 mars 2012
. (Résumé des Caractéristiques du Produit. EMA.)

« ♦Etude LEAD2 : cette étude de phase III, randomisée, en double aveugle versus placebo et versus comparateur actif, avec cinq groupes parallèles avait pour objectif principal d’évaluer l’efficacité et la tolérance de 3 doses de liraglutide (0,6 mg/j, 1,2 mg/j et 1,8 mg/j) en association à la metformine, par rapport à un placebo et au glimépiride (sulfamide hypoglycémiant), après 26 semaines de traitement chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés (taux d’HbA1c≥ 7% et ≤10%). Parmi les critères de non inclusion figuraient les patients avec maladies cardiaques, une insuffisance rénale ou des troubles hépatiques »…

« 
Résultats : 

  • critère principal : après 26 semaines de traitement la supériorité de l’association metformine+liraglutide par rapport à l’association metformine+glimépiride n’a pas été établie.
  • critères secondaires :
    • 
sur la variation moyenne de la glycémie à jeun : aucune différence n’a été observée entre les groupes de traitement par liraglutide+glimépiride et le groupe metformine+glimépiride.
    • sur la variation du poids : des différences statistiquement significative ont été observées entre les trois groupes de traitement par liraglutide+glimépiride et le groupe metformine+glimépiride.
    • sur le taux de l’HbA1c : au stade de la bithérapie, l’objectif est de ramener les taux d’HbA1c<6,5%. Cet objectif a été atteint par 11,2% des patients traités par 0,6mg/l de liraglutide, 20% des patients traités par 1,2 mg/j de liraglutide, 24% des patients du groupeliraglutide 1,8 mg/j, 4,1% des patients du groupe placebo et 21,9% des patients du groupe glimepiride.

En l’absence de démonstration sur la morbi-mortalité et de données à long terme sur l’équilibre de l’HbA1c des patients traités par VICTOZA°, l’impact attendu  de VICTOZA n’est pas directement quantifiable »…


 »Amélioration du service médical rendu : en bithérapie, la supériorité de VICTOZA a été établie sur la réduction du taux d’HbA1c en association à un sulfamide (le glimépiride), par rapport à l’association sulfamide + rosiglitazone, association dont la pertinence clinique est cependant discutable. En trithérapie, en association à la metformine et un sulfamide, VICTOZA a été supérieur à l’insuline glargine utilisée à dose non optimale. Cependant, VICTOZA n’a pas été supérieur à la bithérapie de référence metformine + sulfamide. En association à la metformine et/ou sulfamide, la supériorité de VICTOZA à la dose de 1,8 mg par rapport à l’éxénatide à la dose de 20 micro-gramme (BYETTA) a été établie, mais la différence entre ces deux analogues du GLP-1 est faible. Un des avantages de VICTOZA est l’administration en une seule injection par jour, à n’importe quel moment de la journée. Le profil de tolérance est favorable notamment en terme de diminution du risque hypoglycémie et de perte de poids. Mais des doutes existent quand à la tolérance à long terme et le risque de pancréatite et d’effets indésirables thyroïdiens. Au vu de tous ces éléments, la Commission de la Transparence  considère que VICTOZA apporte une amélioration du service médical mineure (ASMR IV) dans la prise en charge des patients diabétiques de type 2 en bithérapie et en trithérapie ». (COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS – 2 décembre 2009 HAS. Liraglutide (Victoza°))

« ♦Victoza est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 de l’adulte pour obtenir un contrôle glycémique en association avec la metformine chez les patients n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous metformine en monothérapie à la dose maximale tolérée »…

« L’expérience chez les patients atteints d’une insuffisance cardiaque congestive de classe I ou II NYHA (New York Heart Association) est limitée. Il n’y pas pas d’expérience chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV NYHA.

L’expérience chez les patients présentant une maladie inflammatoire de l’intestin et une gastroparésie est limitée, Victoza n’est donc pas recommandé chez ces patients.

L’utilisation de Victoza est associée à des effets indésirables gastro-intestinaux passagers tel que nausées, vomissements et diarrhées.


Pancréatites : l’utilisation d’analogues du GLP-1 a été associée à un risque de pancréatite. Peu de cas de pancréatites aiguës ont été rapportées. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite aiguë, à savoir une douleur abdominale intense et persistante. En cas de suspicion de pancréatite, Victoza et tout autre médicament potentiellement mis en cause doivent être arrêtés.


Maladies thyroïdiennes : des effets indésirables thyroïdiens, comprenant augmentation de la calcitonine, goitre et néoplasie thyroïdienne (cancer), ont été rapportées dans les études cliniques en particulier chez les patients présentant une pathologie thyroïdienne préexistante.


Effets indésirables gastro-intestinaux : lorsque Victoza était associée à la metformine, 20,7% des patients ont rapporté au moins un épisode nauséeux et 12,6% des patients au moins un épisode diarrhéique. La plupart de ces épisodes étaient d’intensité légère à modérée et dose-dépendants
 »…

« Réactions allergiques : des réactions allergiques, notamment urticaire,, rash et prurit, ont été rapportées lors de la commercialisation de Victoza. Quelques cas de réactions anaphylactiques associées à d’autres symptômes tels qu’une hypotension, des palpitations, une dyspnée, des oedèmes ont été rapportés lors de la commercialisation de Victoza ». (RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT. EMA.)

« ♦Pour la plupart des patients diabétiques de type 2 une cible d’HbA1c ≤7% est recommandée. Le traitement médicamenteux doit être instauré ou réévalué si l’HbA1c est >7 % (recommandation de grade B)4 « 
… »Si l’objectif n’est pas atteint malgré une monothérapie par metformine l’association metformine + sulfamide hypoglycémiant est recommandée en surveillant la prise de poids et la survenue d’hypoglycémie »…
 »En cas d’intolérance ou de contre-indication aux sulfamides hypoglycémiants, les schémas thérapeutiques suivants peuvent être proposés si l’écart à l’objectif est inférieur à 1% d’HbA1C :(recommandation de grade AE)

  • association metformine + répaglinide si irrégularité de la prise alimentaire ;
  • association metformine + inhibiteurs des alphaglucosidases si la survenue d’hypoglycémie est une situation préoccupante ;
  • association metformine + inhibiteurs de la DPP-4 si la survenue d’hypoglycémies ou la prise de poids sont préoccupantes.

En cas d’intolérance ou de contre-indication aux sulfamides hypoglycémiants et si l’écart à l’objectif est supérieur à 1 % de l’HbA1c, les schémas thérapeutiques suivants peuvent être proposés : (recommandation de grade AE)

  • association metformine + insuline ;
  • association metformine + analogues du GLP-1 si IMC 30 ou si la prise de poids sous insuline ou la survenue d’hypoglycémies sont une situation préoccupante ».

« L’analyse de la littérature a mis en évidence le manque d’études cliniques réalisées sur des critères de morbi-mortalité et le faible nombre d’études comparant les différentes stratégies médicamenteuses entre elles. En conséquences, les recommandations sont essentiellement fondées sur un avis d’expert ». « En l’absence de données bibliographiques sur la comparaison directe des différentes stratégies thérapeutiques, les recommandations ne peuvent pas être élaborées selon un critère d’efficience ».
 »L’analyse de la littérature a souligné le faible niveau de preuve des données (effectif faible, suivi insuffisant, critères inadaptés) concernant :


  • la validation du taux d’HbA1c comme critère de substitution à des critères finaux de morbi-mortalité du diabète de type 2 ; 
  • l’effet des différents traitements sur la morbi-mortalité du diabète de type 2 (micro-angiopathie, événement cardio-vasculaire, mortalité liée au diabète) ;
  • la balance bénéfice/risque des différents médicaments antidiabétiques en comparaison directe (en particulier inhibiteurs DPP-4 vs sulfamides) ;
  • des comparaisons directes entre les différentes stratégies, en particulier une stratégie « classique » (schéma metformine puis sulfamide puis insuline ) vs une stratégie visant à limiter les hypoglycémies et la prise de poids (metformine puis inhibiteurs DPP-4 puis analogue du GLP-1), éventuellement en fonction du profil des patients »…

(HAS.  Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2. Recommandations Janvier 2013.)

A la suite de la publication dans la revue de l’American Diabetes Association d’un article relatant les découvertes d’un groupe de chercheurs universitaires l’EMA et la FAD ont mis en lignes en mars 2013 les avertissements suivants :

« ♦L’Agence européenne des médicaments étudie les conclusions d’un groupe de chercheurs universitaires indépendants qui suggèrent un risque accru de pancréatite et de modifications cellulaires précancéreuses chez des patients atteints de diabète de type 2 traités par les analogues du GLP-1 et les inhibiteurs de la DPP-4. Les résultats sont basés sur l’examen d’un échantillon de tissus pancréatiques obtenus à partir de donneurs d’organes avec et sans diabète de type 2 et décédés pour des causes indépendantes du diabète. Le comité de l’Agence des médicaments à usage humain (CHMP) et le comité d’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC) enquêtent actuellement sur les informations fournies par ces chercheurs pour déterminer la nécessité d’une éventuelle intervention réglementaire »… « Les effets indésirables pancréatique de cette classe thérapeutique ont été identifiés comme des risques potentiels depuis leur évaluation initiale et ce en raison de leur mécanisme d’action »… « Dans le cadre des plans de gestion des risques de ces médicaments les laboratoires les commercialisant doivent suivre de prés les effets indésirables et un recueil des données émises par les centres de pharmacovigilance indépendants à travers l’Union européenne a été mis en place ». (European Medicines Agency investigates findings on pancreatic risks with GLP-1-based therapies for type 2 diabetes) . (Diabète de type 2 : nouvelles données sur le risque pancréatique chez les patients diabétiques traités par les incrétinomimétiques – Point d’information 27/03/2013)

« ♦La US Food and Drug Administration (FDA) évalue des découvertes inédites faites par un groupe de chercheurs universitaires qui suggèrent un risque accru de pancréatite et de modifications cellulaires précancéreuses chez les patients diabétiques de type 2 et traités par la classe thérapeutique appelée incrétino-mimétiques »… « La FDA n’a pas encore tiré toutes les conclusions sur les risques en matière de sécurité concernant cette classe thérapeutique, cette communication précoce étant seulement destinée à informer les professionnels de santé que l’Agence travaille à l’évaluation de cette information et qu’elle communiquera ses recommandations finales »… « La FDA a déjà averti le public des rapports de pharmacovigilance concernant les cas de pancréatite, mortelles ou non, associées à l’utilisation des médicaments incrétino-mimétiques exénatide et sitagliptine. Une étude récemment publiée ayant examiné les dossiers d’assurance a également constaté que l’utilisation de ces médicaments pourrait doubler le risque de développer une pancréatite aiguë »… « La FDA exhorte les patients et les professionnels de santé à signaler les effets indésirables impliquant les incrétino-mimétiques ». (FDA Drug Safety Communication: FDA investigating reports of possible increased risk of pancreatitis and pre-cancerous findings of the pancreas from incretin mimetic drugs for type 2 diabetes).

4 ) Conclusion :

A ce jour les recommandations concernant la prise en charge médicamenteuse du diabète de type 2 reposent sur l’HbA1c, critère intermédiaire dont la corrélation avec la morbi-mortalité se fonde sur de faibles niveaux de preuve. L’ association metformine-sitaglitpine (Januvia°, Xelevia°, Janumet°, Velmetia°) n’a montré qu’une non infériorité sur l’HbA1c versus l’association metformine-sulfamide et l’association metformine-liraglutide (Victoza°) n’a montré une efficacité supérieure à l’association metformine-sulfamide qu’en terme de prise de poids. Par contre ces incrétino-mimétiques ont des effets indésirables : psychiatriques, infectieux, allergiques à type de choc anaphylactique, thyroïdiens (dont cancer), pancréatiques (cancer, pancréatite aiguë potentiellement mortelle) de plus en plus manifestes depuis leur mise sur leur marché. Leur balance bénéfice/risque n’est, à ce jour, pas en faveur de leur utilisation.

(Auteure : Nathalie Péronnet Salaün le 20.05.2013 )

 

  1.  Les incrétino-mimétiques, nouvelle classe thérapeutique apparue en 2007, sont constitués :

    des analogues du GLP-1 antidiabétiques injectables : exénatide (Byetta°) et liraglutide (Victoza°),

    des inhibiteurs de la DPP-4 antidiabétiques oraux (aussi appelés gliptine) : sitagliptine (Januvia° et Xelevia°, Janumet° et Velmetia° en association fixe avec la metformine), saxagliptine (Onglyza°), vildagliptine (Galvus° et Eucreas° en association fixe avec la metformine []

  2. vous trouverez l’explication de ce qu’est un « essai de non infériorité » ici []
  3. l’analyse des données d’efficacité et de tolérance de la sitagliptine est issue de 3 études cliniques déposées par le laboratoire []
  4. grade des recommandations :

    •A : preuve scientifique établie : fondée sur des études de fort niveau de preuve (niveau de preuve 1) : essais comparatifs randomisés de forte puissance et sans biais majeur ou méta-analyse d’essais comparatifs randomisés, analyse de décision basée sur des études bien menées.

    •B : présomption scientifique : fondée sur une présomption scientifique fournie par des études de niveau intermédiaire de preuve (niveau de preuve 2), comme des essais comparatifs randomisés de faible puissance, des études comparatives non randomisées bien menées, des études de cohorte.

    •C : faible niveau de preuve : fondée sur des études de moindre niveau de preuve (niveau de preuve 3), des études retrospectives, des séries de cas, des études comparatives comportant des biais important (niveau de preuve 4)

    •AE : accord d’experts : en l’absence d’études, les recommandations sont fondées sur un accord entre experts du groupe de travail, après consultation du groupe de lecture. L’absence de gradation ne signifie pas que les recommandations ne sont pas pertinentes et utiles. Elle doit, en revanche, inciter à engager des études complémentaires []

3 Commentaires

  1. Nathalie Péronnet Salaün dit :

    A la suite de l’arrêt de la sitagliptine (Januvia°) j’ai initié un traitement par glibenglamide (Daonil°) à la dose maximale. L’HbA1C 3 mois après était de 6,50 % et un an après inférieure à 6 %. Ma proposition d’allègement du traitement est refusée par la patiente car ce traitement lui permet de prendre de ponctuelles libertés avec son régime. Elle ne présente pas de symptomatologie d’hypoglycémie. De plus elle s’est rendue compte que pendant le traitement par liraglutide (Victoza°) son humeur était de type anxio-dépressive et que depuis son arrêt elle était redevenue « elle même »
    J’ai fait une déclaration de pharmacovigilance concernant la suspicion de pancréatite, déclaration ayant été enregistrée par le centre Fernand Widal, l’effet indésirable signalé ayant été qualifié de grave, enregistré dans la Base Nationale de Pharmacovigilance et transmis au laboratoire fabricant la sitagliptine (Januvia°)

  2. Harriague Jean-Baptiste dit :

    Quelques extraits d’articles intéressants au sujet des incrétines parus récemment dans le BMJ:

    « Patients, médecins, industrie pharmaceutique ainsi que les organismes de réglementation doivent travailler ensemble afin d’accroître la transparence sur les données concernant les médicaments. Les données des essais cliniques devraient être mises à la disposition de la communauté scientifique permettant ainsi une expertise indépendante. »

    Helping patients make sense of the risks of taking GLP-1 agonists
    BMJ 2013;346:f3692, accessible ici :
    http://www.bmj.com/content/346/bmj.f3692

    —————-

    « Le devenir des incrétines n’a pas encore été déterminé, mais il a encore une fois été démontré que les procédures réglementaires actuelles sont insuffisantes pour faire face aux défis posés par ces médicaments qui agissent sur de nombreuses cibles dans l’organisme. L’incertitude sur l’efficience de ces médicaments ne sera pas levée tant que les entreprises du médicament contrôleront l’accès aux données des essais cliniques. L’enquête de Cohen nous a montré, si une preuve est nécessaire, combien nous avons besoin de transparence. »

    Incretin therapy: should adverse consequences have been anticipated?
    BMJ 2013;346:f3617, accessible ici :
    http://www.bmj.com/content/346/bmj.f3617

    —————-

    « En résumé, il y a plusieurs signaux inquiétants d’effets indésirables d’un traitement à base d’incrétine sur le pancréas, mais les études contrôlées manquent. Le cours naturel et long de développement des tumeurs pancréatiques signifie qu’il faudra de nombreuses années pour régler ces controverses… Dans l’intervalle, les médecins devraient avoir une discussion honnête avec leurs patients au sujet de la possibilité de survenue de ces effets indésirables, et ce avant l’initiation d’un tel traitement. »

    Incretins and risk of neoplasia
    BMJ 2013;346:f3750, accessible ici :
    http://www.bmj.com/content/346/bmj.f3750

    —————-

    « Les lésions pancréatiques induites par ces médicaments contre le diabète ont-elles été sous-estimées? Une enquête du BMJ a constaté des problèmes de sécurité croissants liés au mécanisme d’action des médicaments. Deborah Cohen se demande pourquoi les patients et les médecins n’ont pas été informés. »
    Je vous invite à lire dans son intégralité cet excellent article de Deborah Cohen.

    Has pancreatic damage from glucagon suppressing diabetes drugs been underplayed?
    BMJ 2013;346:f3680, accessible ici :
    http://www.bmj.com/content/346/bmj.f3680

    —————-

    La nécessité d’avoir accès aux essais cliniques est plus que jamais nécessaire, et ce dans l’intérêt de tous, permettant ainsi d’utiliser des traitements médicamenteux dont la balance bénéfice/risque serait la plus favorable aux patients. Voir ces liens pour plus d’informations :
    http://www.alltrials.net/
    http://wp.rxisk.org/rxisk-and-the-riat-act/

  3. berra dit :

    ces effets indésirables d’ordre digestif sont les prémices d’une pancréatite tôt ou tard